Niskoprzepustowe badanie przesiewowe pozwala znaleźć kandydatów na leki przeciwmalaryczne

To wydanie"Science Translational Medicine" opublikował pracę, w której Sanofi współpracowała z naukowcami z kilku uniwersytetów w celu odkrycia nowych kandydatów na leki przeciwmalaryczne. W odróżnieniu od głównego nurtu wysokowydajnych badań przesiewowych milionów związków, autor wybrał 350 związków spośród klinicznych związków Sanofi oraz 450 związków, które wykazują pewną aktywność przeciwko innym gatunkowo homologicznym białkom różnych białek Plasmodium. Filtruj bibliotekę. Badanie przesiewowe tych 800 związków w teście na jednej komórce daje 6 serii 120 związków posiewowych o aktywności lepszej niż 1uM, ze wskaźnikiem trafień wynoszącym 15%, który jest znacznie wyższy niż wskaźnik trafień przesiewowych o wysokiej przepustowości wynoszący ~0,5%. Autor szczegółowo opisał optymalizację jednej z serii, a prosta modyfikacja chemiczna dała w wyniku nM kandydata na aktywny lek MMV688533. Związek ten ma nie tylko szerokie spektrum działania przeciwmalarycznego i szybki początek, ale również działa długotrwale. Może wyleczyć infekcję raz doustnie w humanizowanym modelu mysim, ale oporność na lek jest wolniejsza. Związek ten rozpoczął już badania kliniczne I fazy w Australii.

Analiza źródła leków

W zeszłym roku nowa korona' uświadomiła światu powagę chorób zakaźnych. Oczywiście choroby zakaźne były głównymi chorobami zagrażającymi zdrowiu ludzkiemu od czasów starożytnych, a współczesny przemysł farmaceutyczny wywodzi się z leków przeciwinfekcyjnych. Chociaż choroby zakaźne w krajach rozwiniętych są w zasadzie pod kontrolą, duża liczba ludzi na świecie wciąż jest zagrożona różnymi chorobami zakaźnymi. Takie tak zwane choroby zaniedbane (inne niż choroby rzadkie, ponieważ są bardzo powszechne, ale nie są badane przez firmy farmaceutyczne) są głównymi problemami zdrowotnymi w biednych krajach. Szacuje się, że w 2019 r. na całym świecie odnotowano 2,29 mln zakażeń malarią i 400 000 zgonów. Około 10 lat temu przemysł farmaceutyczny wspólnie rozpoczął program opracowywania leków na zaniedbane choroby tropikalne. Wielu emerytowanych naukowców z branży przekazało swoje odpady jako wolontariusze. Duże firmy farmaceutyczne również zapewniają wsparcie, takie jak dostarczanie związków do badań przesiewowych i wykonywanie niektórych typowych testów (takich jak stabilność).

Odkrycie nowych leków zwykle rozpoczyna się od wysokoprzepustowych badań przesiewowych, ale jeśli w bibliotece badań przesiewowych nie ma odpowiedniego szkieletu molekularnego, samo zwiększenie liczby związków nie zwiększy prawdopodobieństwa znalezienia tropu. Strategia badań przesiewowych tej pracy jest oczywiście dość sprytna, możliwe jest też, że Sanofi nie przyjmie leków przeciwmalarycznych jako swojej głównej pracy, więc autor został zmuszony do przyjęcia tej strategii. Proces życiowy jest bardzo złożony i to niezrozumiały cud, że system może działać. Wyższe życie jest po prostu tym, co lepsze niż niższe życie. Wiele białek ma podobne funkcje. W związku z tym związki, które są aktywne na białka ludzkie, z większym prawdopodobieństwem będą działać na białka malarii, o ile białka te nie są unikalne dla ludzkiego organizmu. Z 800 związków o wysokim wskaźniku trafień można znaleźć 120 wysoce aktywnych związków. Przypomina mi to słynnego złodzieja Jiang Yang, którego zapytano, dlaczego obrabował bank. Powiedział, że jest to miejsce, w którym można zaoszczędzić pieniądze.

Druga połowa związków pochodzi z wysokiej jakości związków, które weszły do ​​kliniki. Chociaż celem terapeutycznym tych związków niekoniecznie jest Plasmodium, wszystkie są wysoce zoptymalizowanymi związkami. Oprócz niezwykle wysokiej aktywności wobec celu, wiele właściwości produktu leczniczego, takich jak stabilność chemiczna, stabilność metaboliczna, dystrybucja, aktywność poza celem i inne właściwości zostały systematycznie zoptymalizowane. Tak zwane"blisko czerwonego" i" blisko tuszu" są czarne, więc gdy związek osiągnie cel badań przesiewowych, znacznie łatwiej jest zoptymalizować go do postaci leku niż losowy związek. Jakość prowadzenia jest taka sama jak pozycja na boisku podczas meczu piłkarskiego, co ma kluczowe znaczenie dla sukcesu. Utrata piłki na polu obrony zwykle nie jest zbyt nerwowa, ale jeśli piłka zostanie zgubiona w polu karnym, ponieważ szanse przeciwnika' ] #39;atak. Optymalizacja leadów to zasada. Jeśli lead jest przypadkowym związkiem, każda skromna właściwość może usunąć 99,9% twoich nowych związków.

Mechanizm molekularny MMV688533 nie jest jeszcze jasny, co może być istotną wadą. Z punktu widzenia budowy cząsteczkowej 2-pirydyloamid, który wyewoluował z grupy pirydynowej, jest rozsądnym izosterem, ale może też być grupą metalokompleksową, która może sprawiać pewne kłopoty w organizmie człowieka. Chociaż grupa alkinylowa z diazonium jest bardziej stabilna niż diazonium, jest również punktem zapalnym metabolizmu. Grupa ketonowa utworzona po utlenieniu również może być toksyczna. Na szczęście ten lek nie wymaga długotrwałego podawania, więc wymagania dotyczące bezpieczeństwa są niskie. Malaria to poważna choroba, ale niestety jest to również choroba zaniedbana. Ci naukowcy zasługują na pochwałę za odkrycie tego kandydata na lek o niskim koszcie i dużej kreatywności, a także warto uczyć się od innych firm farmaceutycznych. Chociaż MGM wyprodukowało wiele klasycznych hitów kinowych, Blumhouse, który wykorzystuje tani model biznesowy, wyprodukował również kilka wpływowych filmów w ciągu ostatnich 10 lat."Ludzie mają nieograniczoną kreatywność," a naukowcy również są blisko.