Cztery kluczowe elementy i trendy rozwojowe w opracowywaniu leków ADC

Technologia ADC (koniugaty przeciwciało-lek) polega na połączeniu przeciwciał monoklonalnych i cząsteczek leku za pomocą łącznika, zastosowaniu specyficznego ukierunkowania przeciwciał do transportu cząsteczek leku do tkanek docelowych, zmniejszeniu ogólnoustrojowych toksycznych skutków ubocznych leków, poprawie okna leczenia uzależnienia od narkotyków Rozwiń potencjał terapii przeciwciałami [1]. Po tym, jak ADC krążący we krwi wiąże się z docelowym antygenem, zostaje internalizowany przez endocytozę za pośrednictwem klatriny. Zinternalizowany kompleks wchodzi następnie na szlak endosom-lizosom, aw większości przypadków jest najpierw transportowany do wczesnych endosomów, a następnie do lizosomów. Kwaśne środowisko i enzymy proteolityczne powodują degradację lizosomów zawierających ADC, uwalniając w ten sposób leki cytotoksyczne do cytoplazmy. Uwolniony lek cytotoksyczny wypływa następnie do cytoplazmy i indukuje apoptozę poprzez wstawienie DNA lub hamowanie syntezy mikrotubul. Dlatego właściwy cel, przeciwciało, linker i ładunki cytotoksyczne stały się czterema kluczowymi czynnikami wpływającymi na leki ADC.

1. Główne cztery elementy leków ADC

1.1 Wybór właściwego celu

Pomyślny rozwój ADC zależy od swoistego wiązania przeciwciał z docelowym antygenem. Idealnym celem ADC jest wysoka ekspresja na powierzchni komórek nowotworowych, niska ekspresja lub brak ekspresji w normalnych tkankach, lub przynajmniej ograniczona do określonych tkanek, takich jak CD138, 5T4, mezotelina, białaczka i CD37. Cele wyrażane w normalnych tkankach przyjmują leki ADC, co nie tylko prowadzi do&„GG poza celem”; działanie toksyczne, ale także zmniejsza dawkę ADC wzbogaconą w tkanki nowotworowe i zmniejsza okno leczenia ADC.

Skuteczna aktywność ADC jest związana z liczbą antygenów na powierzchni komórki. Badania wykazały, że aby osiągnąć skuteczną aktywność ADC, na powierzchni komórki potrzeba co najmniej 104 antygenów, aby zapewnić, że śmiertelna dawka leków cytotoksycznych zostanie dostarczona do komórki. Ze względu na ograniczoną liczbę antygenów na powierzchni komórek nowotworowych (średnia liczba antygenów na powierzchnię komórki wynosi około 5000 do 106), a większość leków ADC na etapie klinicznym ma średnią DAR od 3,5 do 4, więc leki ADC są dostarczane do komórki nowotworowe. Bardzo mało. Jest to również uważane za jeden z głównych powodów niepowodzenia klinicznego ADC w połączeniu z konwencjonalnymi lekami cytotoksycznymi, takimi jak metotreksat, paklitaksel i antybiotyki antracyklinowe.

Oprócz swoistości i wystarczającej ekspresji optymalny docelowy antygen powinien również powodować skuteczną internalizację ADC. Wiązanie przeciwciała z antygenem powierzchniowym komórki docelowej może uruchomić ścieżkę internalizacji kompleksu przeciwciało-antygen do komórki, osiągając w ten sposób wewnątrzkomórkowe dostarczenie leku.

Obecnie antygen różnicujący powierzchnię leukocytów jest pierwszym szeroko stosowanym celem ADC. Obecnie 20 leków ADC na etapie rozwoju klinicznego ma 10 celów (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) na powierzchni antygenu leukocytowego. Wiele leków ADC jest ukierunkowanych w dużym stopniu na antygeny powierzchniowe leukocytów, ponieważ te antygeny są silnie wyrażane w tkankach nowotworowych, nie ulegają ekspresji w normalnych tkankach krwiotwórczych lub ulegają ekspresji na bardzo niskim poziomie.

Ponadto, niektóre cząsteczki receptora powierzchni guza litego stopniowo okazały się odpowiednimi klinicznymi celami ADC, takimi jak PSMA na raka prostaty, receptor naskórkowego czynnika wzrostu EGFR i nektyna 4 tkanki raka jajnika i inne leki ADC weszły w fazę kliniczną II. Kadcyla zatwierdzony przez FDA w 2013 r. Z celem HER2. W 2019 roku Padcev zatwierdzony przez FDA z celem NECTIN4 jest drugim celem leku ADC zatwierdzonym do leczenia guzów litych.

1.2 Wybór przeciwciał

Wysoka specyficzność cząsteczek przeciwciał jest podstawowym wymogiem do osiągnięcia skuteczności leków ADC, aby skoncentrować czynnik cytotoksyczny w miejscu guza. Opierając się na przeciwciałach o wysokim powinowactwie, oprócz unikania toksyczności dla zdrowych komórek, przeciwciała pozbawione specyficzności nowotworowej mogą być eliminowane przez układ krwionośny, powodując leki ADC na&zubożające GG; przed dotarciem do tkanek nowotworowych. Z tego powodu leki cytotoksyczne są zwykle przyłączane do części Fc lub regionu stałego mAb, aby zapobiec wykryciu i wiązaniu antygenu.

Ponieważ te cząsteczki przeciwciał 150 kDa nie tylko zawierają wiele naturalnych miejsc do koniugacji, ale mogą być również modyfikowane w innych miejscach reakcji, wszystkie przeciwciała ADC są obecnie cząsteczkami IgG. Zaletą cząsteczki IgG jest jej wysokie powinowactwo do docelowego antygenu i dłuższy okres półtrwania we krwi, co prowadzi do zwiększonego gromadzenia się w miejscu guza. W porównaniu z innymi cząsteczkami IgG, IgG1 i IgG3 mają znacznie silniejszą cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC) i cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), ale ponieważ IgG3 ma krótszy okres półtrwania, nie jest idealnym wyborem dla leków ADC. Ponadto, w porównaniu z IgG2 i IgG4, zawias utworzony przez IgG1 w komórce jest łatwy do redukcji, więc trudno jest wytwarzać leki ADC oparte na produkcji cysteiny. Dlatego, ponieważ IgG1 ma stosunkowo silny ADCC i CDC, długi okres półtrwania i łatwą produkcję, większość leków ADC jest obecnie konstruowana przy użyciu rusztowań IgG1 [3].

Immunogenność ADC jest jednym z głównych wyznaczników okresu półtrwania w krążeniu. Wczesne ADC stosowały mysie przeciwciała monoklonalne do wywołania silnej, ostrej odpowiedzi immunologicznej (HAMA) w ludzkim ciele. Obecnie większość ADC wykorzystuje humanizowane przeciwciała lub całkowicie humanizowane przeciwciała.

Ogólnie idealnym mAb dla architektury ADC powinna być humanizowana lub w pełni humanizowana cząsteczka IgG1, która może selektywnie wiązać się z komórkami nowotworowymi bez reakcji krzyżowej ze zdrowymi komórkami. Ponadto internalizacja ADC może być ważnym czynnikiem, a nie czynnikiem absolutnym dla skutecznego leczenia.

1.3 Wybór cząsteczki toksyny (ładunek)

Cząsteczki toksyn są kluczowym czynnikiem sukcesu w opracowywaniu leków ADC. Tylko niewielka część przeciwciała wstrzykiwanego do organizmu gromadzi się w tkankach guza litego, więc pierwszym z nich są toksyczne cząsteczki subnanomolowe (wartość IC50 0,01-0,1 nM). Odpowiednie ładunki. Ponadto toksyczne cząsteczki muszą mieć odpowiednie grupy funkcyjne, które można sprzęgać, silną cytotoksyczność, są hydrofobowe i są bardzo stabilne w warunkach fizjologicznych.

Toksyczne cząsteczki obecnie stosowane do opracowywania leków ADC można podzielić na dwie kategorie: inhibitory mikrotubul i czynniki uszkadzające DNA, a także inne małe cząsteczki, takie jak α-amanityna (selektywne inhibitory polimerazy RNA II) [12]. Ten pierwszy jest reprezentowany przez MMAE i MMAF (wolny lek IC50: 10-11-10-9M) z Seattle's Genetics oraz DM1 i DM4 (wolny lek IC50: 10-11-10-9M) opracowany przez ImmunoGen. Ten ostatni jest reprezentowany przez kalichemicynę, duokarmycyny i PBD Spirogena (wolny lek IC50&<10-9 m).="" toksyny="" te="" mają="" odpowiednie="" leki="" adc,="" które="" należy="" zbadać="" i="" opracować="" na="" etapie="" klinicznym.="" wiele="" firm="" rozwija="" także="" własne="" ładunki,="" takie="" jak="" nerviano="" medical="" sciences,="" mersanatherapeutics="" i="" inne="">

1.4 Wybór łącznika

Chociaż ważne jest, aby wybrać specyficzne przeciwciała i ładunki w zależności od rodzaju komórek nowotworowych, pod względem farmakokinetyki, farmakologii i okien terapeutycznych, wybór odpowiednich łączników do ograniczenia przeciwciał i ładunków jest kluczem do pomyślnej konstrukcji ADC. Idealny łącznik Należy spełnić następujące warunki: (1) Łącznik musi być stabilny w układzie krążenia i może szybko uwalniać aktywne ładunki, gdy znajduje się w komórkach nowotworowych lub w ich pobliżu. Niestabilność linkera doprowadzi do przedwczesnego uwolnienia ładunku, co spowoduje normalne tkanki. Uszkodzenie komórki Istnieją również badania kliniczne wykazujące, że stabilność aksamitnych alkaloidów ADC jest odwrotnie związana z działaniami niepożądanymi. Dlatego w przypadku kombinacji przeciwciała, tkanki nowotworowej i ładunku bardzo ważne jest określenie łącznika o najlepszej stabilności. (2) Po internalizacji ADC w docelowej tkance nowotworowej łącznik musi mieć zdolność do szybkiego cięcia i uwalniania toksycznych cząsteczek. (3) Hydrofobowość jest również ważną cechą rozważaną przez linker. Hydrofobowe grupy łączące i hydrofobowe ładunki zwykle promują agregację małych cząsteczek ADC, powodując w ten sposób immunogenność.

Łączniki są obecnie podzielone na dwie kategorie: jedna to łączniki rozszczepialne (łączniki labilne kwasowo, łączniki rozszczepialne przez proteazę, łączniki disiarczkowe), główny rodzaj leków ADC; drugi to nierozszczepialne łączniki, a różnica polega na tym, czy będzie w nim. Jest rozkładany wewnątrz komórki.

Rozszczepialny łącznik został zaprojektowany w celu wykorzystania różnic w otoczeniu układu krwionośnego i komórek nowotworowych. Na przykład łączniki wrażliwe na kwas są zwykle bardzo stabilne we krwi, ale są niestabilne w lizosomach o niskim pH i szybko ulegają degradacji, uwalniając wolną aktywną toksyczną cząsteczkę (Mylotarg (gemtuzumab ozogamycyna)). Podobnie, cięte na proteazę łączniki wrażliwe na proteazy są stabilne we krwi, ale w lizosomach bogatych w proteazy (rozpoznając ich specyficzne sekwencje białkowe) są one szybko cięte w celu uwolnienia aktywnych toksycznych cząsteczek, podobnie jak Val-Cit. Wiązanie jest szybko hydrolizowane przez wewnątrzkomórkowe katepsyny (Adcetris (brentuksymab wedotyna)). Zaprojektowany sieciowany mostek dwusiarczkowy wykorzystuje wysoki poziom ekspresji wewnątrzkomórkowego zredukowanego glutationu, a zredukowane wiązanie dwusiarczkowe uwalnia toksyczne cząsteczki (IMGN-901 (anty-CD56-majtanzyna)) w komórce.

Łącznik nierozszczepialny składa się ze stabilnych wiązań opornych na degradację proteazy i jest bardzo stabilny we krwi. Polega on na tym, że komponenty przeciwciał ADC są całkowicie degradowane przez cytoplazmy i proteazy lizosomalne, a na koniec uwalnia ładunek związany z resztami aminokwasowymi pochodzącymi ze zdegradowanego przeciwciała w celu zabicia komórek rakowych (np. Ado-trastuzumab emtansyna, T-DM1 lub Kadcyla). Jednocześnie leki ADC, które nie mogą rozszczepić łącznika, nie mogą być uwalniane pozakomórkowo i nie mogą zabijać pobliskich komórek rakowych za pomocą&„efekt obserwacyjny GG”.

Oczywiście wybór typu linkera jest ściśle związany z wyborem celu. Wśród leków ADC z rozszczepialnym łącznikiem celami są antygeny komórek B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), które okazały się bardzo skuteczne in vivo. Przeciwnie, w lekach ADC z nierozciętymi łącznikami cele, które zostały potwierdzone jako endocytozowane in vivo i szybko transportowane do lizosomów obejmują CD22 i CD79b.

Ostatecznym celem Linkera jest zapewnienie specyficznego uwalniania wolnych leków w komórkach nowotworowych, a kontrola toksyczności leku jest również bardzo ważna. Na koniec potrzebna jest analiza poszczególnych przypadków, aby zdecydować, jak optymalnie wybrać odpowiedni łącznik, cel i cząsteczkę trucizny, aby zrównoważyć skuteczność i toksyczność leków ADC.

2. Historia rozwoju leków ADC dostrzega zmiany czterech podstawowych elementów

Rozwój leków onkologicznych można prześledzić już w połowie XX wieku. Odkryto, że iperyty azotowe niszczą poszczególne tkanki szpiku kostnego i limfatycznego poprzez celowanie w szybko dzielące się komórki rakowe. Takie leki obejmują kwas foliowy i analogi purynowe (metotreksat i 6-merkaptopuryna), inhibitory / promotory polimeryzacji mikrotubul (alkaloidy barwinka i taksany) oraz niszczyciele DNA (antracykliny i azot) Musztarda) [2]. Ponieważ leki stosowane we wczesnym leczeniu raka nie tylko celowały w komórki rakowe, ale także miały zabijające działanie na wszystkie dzielące się komórki w ciele, co prowadziło do poważnych działań niepożądanych u pacjentów, znacznie ograniczało to dawkę leku i indeks terapeutyczny leku (maksymalnie tolerowany dawka / minimalna skuteczna dawka) jest bardzo niska, okno leczenia jest wąskie. Leki ADC mogą umożliwiać selektywne dostarczanie toksycznych związków do określonych komórek rakowych.

2.1 Leki ADC pierwszej generacji

Wśród leków ADC pierwszej generacji leki przeciwnowotworowe, takie jak mitomycyna C, idarubicyna, antracykliny, N-acetylomorfalan, doksorubicyna, alkaloidy barwinka i metotreksat przechodzą głównie przez nierozszczepialne Łącznik (amid lub sukcynimid) jest sprzężony z mysim monoklonalnym przeciwciało.

W 2000 r. Amerykańska FDA zatwierdziła pierwszy skoniugowany z przeciwciałem lek Gemtuzumab Ozogamicin (nazwa handlowa Mylotarg, Wyeth, spółka zależna Pfizer). Celem był CD33. Gemtuzumab Ozogamycyna składa się z trzech części: 1) Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG4 kappa Gemtuzumab; 2) Cytotoksyczna N-acetylo-gamma kalicheamycyna; 3) Typ rozszczepiający kwas składający się z kwasu 4- (4-acetylofenoksy) butanowego (AcBut) i hydrazydu 3-metylo-3-merkaptobutanu (dimetylohydrazydu) funkcjonalnego łącznika. Cząsteczka łącząca kowalencyjnie łączy kalicheamycynę z przeciwciałem monoklonalnym, a stosunek leku do przeciwciała wynosi średnio 2–3. Po endocytozie przez komórki docelowe lek uwalnia kalicheamycynę przez hydrolizujący łącznik, indukując przerwanie dwuniciowego DNA, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptoza. Ten lek stosuje się w leczeniu ostrej białaczki szpikowej CD33-dodatniej.

Później stwierdzono, że Gemtuzumab Ozogamicin nie ma znaczących zalet klinicznych w porównaniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi i ma ciężką toksyczność względem wątroby. W 2010 roku, 10 lat po wprowadzeniu Gemtuzumab Ozogamicin, podjął inicjatywę wycofania się z rynku. Potencjalne wady leczenia gemtuzumabu ozogamycyny obejmują niestabilność łącznika, uwalniając 50% leku chemicznego w ciągu około 48 godzin; kalicheamycyna w leku jest wysoce hydrofobowa, szybkość wiązania z przeciwciałem monoklonalnym wynosi 50%, toksyczność jest wysoka, CMC słaba. Ponadto istnieją badania wykazujące, że przeciwciało monoklonalne Gemtuzumab może być usuwane z komórek za pomocą pomp wypływowych (MDR1 i MRP1) i nie ma znaczącego efektu klinicznego w porównaniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

2.2 Leki ADC drugiej generacji

Po prawie 10 latach szybkiego rozwoju monoklonalnych przeciwciał, odkryto bardziej skuteczne przeciwnowotworowe leki małocząsteczkowe (100-1000 razy). Leki ADC drugiej generacji mają lepsze właściwości CMC niż leki ADC pierwszej generacji. Przedstawiciele leków drugiej generacji to: brentuksymab wedotyna, ado-trastuzumab emtansyna, Inotuzumab Ozogamicin.

Jednak leki drugiej generacji mają wąskie okno terapeutyczne. Głównym powodem jest to, że mają niską toksyczność poza celem i konkurują z niewiążącymi małocząsteczkowymi przeciwciałami leków o cele nowotworowe. Druga generacja ma różne stosunki przeciwciał (DAR) 0–8. Zwykle DAR przekracza 4, będzie wykazywał niską tolerancję, wysoką wydajność klirensu osocza i niską skuteczność in vivo [3]. Na przykład wedrentyna brentuksymabu wynosi 4, emtansyna ado-trastuzumabu wynosi 3,5, a ozotamycyna inotuzumabu wynosi 6.

1) Adcetris

Brentuximab wedotin (nazwa handlowa Adcetris) został opracowany wspólnie przez Seattle Genetics i Millennium (spółka zależna Takeda Pharmaceuticals) i został zatwierdzony przez amerykański FDA w sierpniu 2011 roku. Celem jest CD30, który składa się z trzech części: 1) CD30 atakujących chimeryzm Przeciwciało monoklonalne IgG1 kappa Brentuximab; 2) inhibitor mikrotubul MMAE (monometylo auristatyna E); 3) cząsteczka łącząca typu cięcia przez proteazę maleimidokaproilo-walilo-cytrulinylo-p-aminobenzyloksykarbonyl (mc-val-cit-PABC). Łącznik kowalencyjnie sprzęga MMAE z przeciwciałami monoklonalnymi poprzez reszty cysteiny, a stosunek leku do przeciwciała wynosi średnio 3 do 5. Po internalizacji brentuksymabu wedotyny przez komórkę docelową, MMAE odszczepiony przez proteazę może wiązać się z tubuliną i niszczyć komórkę' sieć mikrotubul, prowadząca do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. Wskazaniami są chłoniak Hodgkina' układowy anaplastyczny chłoniak wielkokomórkowy, chłoniak z komórek płaszcza i grzybice grzybicze.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansyna (nazwa handlowa Kadcyla) została opracowana przez Genentech (spółka zależna Roche) i została zatwierdzona przez amerykańską FDA w lutym 2013 r. Celem jest HER2, który składa się z trzech części: 1) Trastuzumab atakujący HER2 Anti; 2) Stabilny łącznik tioeterowy MCC (4- [N-maleimidometylo] cykloheksano-1-karboksylan); 3) Inhibitor mikrotubul DM1 typu pochodnej majtanzyny. Kompleks MCC-DM1 nazywa się emtansyną. Średni stosunek DAR przeciwciała wynosi 3,5. Ado-trastuzumab emtansyna indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę poprzez hamowanie szlaku sygnałowego HER2 i niszczenie sieci mikrotubul. Wskazaniem jest przerzutowy rak piersi, który jest HER2-dodatni i otrzymał co najmniej trastuzumab i taksan w monoterapii lub w skojarzeniu.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (nazwa handlowa Besponsa) został opracowany wspólnie przez Pfizer i USB. Został zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) w czerwcu 2017 r. I został zatwierdzony przez amerykańską FDA w sierpniu 2017 r. Celem jest CD22, który składa się z trzech części Skład: 1) Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG4 kappa Inotuzumab; 2) N-acetylo-gamma-kalicheamycyna, która może powodować wewnątrzkomórkowe pęknięcia dwuniciowego DNA; 3) Niestabilna kwasowo cząsteczka łącząca, która jest kondensatem utworzonym z kwasu 4- (4-acetylofenoksy) butanowego (AcBut) i 3-metylo-3-merkaptobutanohydrazydu (znanego również jako dimetylohydrazyd). Cząsteczka łącząca sprzęga ładunek N-acetylo-γ-kalicheamycyny z przeciwciałem monoklonalnym. Średnia ładowność każdego przeciwciała monoklonalnego wynosi 6, a zakres dystrybucji wynosi od 2 do 8. Gdy Inotuzumab Ozogamycyna wiąże się z antygenem CD22 na komórkach B, ulega internalizacji do komórek i uwalniany jest czynnik cytotoksyczny w celu zniszczenia komórek. Wskazaniem jest monoterapia w leczeniu ostrej nawrotowej lub opornej na leczenie CD22-dodatniej ostrej prekursora komórek B ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL), odpowiedniej dla pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden niepowodzenie leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) Dorośli pacjenci z nawrotową lub oporną na leczenie B -komórkowa ostra białaczka limfoblastyczna (WSZYSTKIE) z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph +).

2.3 Leki ADC trzeciej generacji

Kluczem do leków trzeciej generacji jest wiązanie specyficzne dla miejsca, które może zapewnić leki skoniugowane z przeciwciałem z wyraźnym DAR. Ponadto optymalizacja przeciwciał, łączniki i leki małocząsteczkowe mogą znacznie poprawić efekt terapeutyczny leków ADC. Reprezentatywnymi lekami są Polatuzumab wedotin, Enfortumab wedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Poprzez specyficzne wiązanie leków małocząsteczkowych z przeciwciałami monoklonalnymi, opracowanie leków skoniugowanych z przeciwciałami o wartości DAR 2 lub 4 nie zwiększyło toksyczności leku i niezwiązanych przeciwciał monoklonalnych, znacznie poprawiło stabilność leku i farmakokinetykę Aktywność leku i aktywność wiązania komórek z niższe poziomy antygenu.

1) Polivy

Polatuzumab wedotin (nazwa handlowa, Polivy) został zatwierdzony przez amerykańską FDA w czerwcu 2019 r. Został pierwotnie opracowany wspólnie przez Genentech (spółka zależna Roche) i Seattle Genetics. Później Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) otrzymał zezwolenie na badania i rozwój leków. Celem jest CD79b, który składa się z trzech części: 1) rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 kapppa Polatuzumab ukierunkowanego na CD79b; 2) rozszczepialny mc-val-cit-PABC (maleimidokaproilo-walilo-cytrulinylo-paminobenzyloksykarbonyl) Łącznik; 3) Lek drobnocząsteczkowy MMAE (monometylo-auristatyna E). Przeciwciało i MMAE zostały kowalencyjnie sprzężone z cysteiną przez Linker. Średni DAR wynosił 3 ~ 4. Zatwierdzono go do stosowania w połączeniu z bendamustyną i rytuksymabem w leczeniu opornego na rozproszenie. Dorosły pacjent z chłoniakiem z komórek B.

2) Padcev

Enfortumab wedotin (nazwa handlowa, Padcev) został opracowany wspólnie przez Agensys (spółka zależna Astellas) i Seattle Genetics i został zatwierdzony przez amerykańską FDA w grudniu 2019 r. Celem jest NECTIN4, wedotyna enfortumabu składa się z trzech części: 1) rekombinowanego w pełni ludzkiego monoklonalnego przeciwciała kappa IgG1 enfortumab; 2) Odszczepialna cząsteczka łącząca mc-val-cit-PABC, a mianowicie maleimidokaproilo-walilo-cytrullinylo-p-aminobenzyloksykarbonyl; 3) Lek drobnocząsteczkowy MMAE, monometylo-auristatyna E. MMAE jest sprzężony z cysteiną przeciwciała monoklonalnego przez Linker, a średni stosunek leku do przeciwciała monoklonalnego DAR wynosi 3,8: 1. Jest zatwierdzony dla dorosłych pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali PD- Inhibitory 1 lub PD-L1 i chemioterapia zawierająca platynę w przypadku miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (nazwa handlowa, Enhertu) został zatwierdzony przez amerykański FDA w grudniu 2019 r. I opracowany przez Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab derukstekan jest skoniugowanym z przeciwciałem lekiem ukierunkowanym na HER2 i składa się z trzech części: 1) rekombinowanego humanizowanego monoklonalnego przeciwciała monoklonalnego anty-HER2 kappa typu anty-HER2 trastuzumab; 2) Rozszczepialny katepsyna B tetrapeptyd cząsteczka GGFG Typ Łącznik; 3) Pochodne kamptotecyny z ładunkiem hamowania topoizomerazy I. Ładunek jest sprzężony z cysteiną przeciwciała monoklonalnego przez łącznik, ze średnią wartością DAR 8. Zatwierdzony do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem piersi HER2-dodatnim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej dwie terapie przeciw HER2 .