Amerykańska FDA odmawia zatwierdzenia inhibitora NHE3 Tenapanor-2/2

W grudniu 2017 r. Fosun Pharma uzyskała od Ardelyx wyłączną licencję na rozwój i komercjalizację produktu Tenapanor w Chinach (w tym w Chinach kontynentalnych, Hongkongu i Specjalnych Regionach Administracyjnych Makau). We wrześniu 2019 r. przyjęto wnioski do badań klinicznych IBS-C w tabletkach tenapanor; w grudniu 2019 r. przyjęto wnioski do badań klinicznych dotyczących hiperfosfatemii w tabletkach tenapanor.

W leczeniu IBS-C tenapanor zmniejsza wchłanianie sodu przez jelito cienkie i okrężnicę poprzez hamowanie NHE3 na górnej powierzchni komórek nabłonka jelitowego, co prowadzi do zwiększenia wydzielania wody do światła jelita, tym samym przyspieszając pracę jelit. perystaltykę i zmiękczenie i rozluźnienie stolca. Pacjenci z IBS-C mają nasilone wypróżnienia i zmniejszony ból brzucha. W modelach zwierzęcych wykazano również, że tenapanor zmniejsza ból brzucha poprzez zmniejszenie nadwrażliwości trzewnej i zmniejszenie przepuszczalności jelit. W szczurzym modelu nadwrażliwości okrężnicy tenapanor zmniejszał przeczulicę trzewną (VHL) i normalizował pobudliwość neuronów czuciowych okrężnicy.

W Stanach Zjednoczonych we wrześniu 2020 r. tenapanor (nazwa handlowa: Ibsrela, tabletki 50 mg) został zatwierdzony przez FDA. Lek przyjmuje się doustnie dwa razy dziennie w leczeniu dorosłych pacjentów z IBS-C, wzmagając ruchy jelit i zmniejszając ból brzucha. Należy podkreślić, że w leczeniu IBS-C etykiecie leku Ibsrela towarzyszy ostrzeżenie o czarnej skrzynce: wskazuje na ryzyko ciężkiego odwodnienia u pacjentów pediatrycznych. Leku nie wolno stosować u pacjentów poniżej 6 roku życia. U młodych szczurów tenapanor może spowodować śmierć, prawdopodobnie z powodu odwodnienia. Leku Ibsrela nie należy stosować u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Ibsrela u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

tenapanor mechanizm działania

W leczeniu hiperfosfatemii u dializowanych pacjentów z CKD, ponieważ funkcją NHE3 jest wymiana protonów (H+) i wchłanianie sodu (Na+), tenapanor hamuje NHE3 na górnej powierzchni komórek nabłonka jelitowego i zwiększa wewnątrzkomórkowe protony (H+). Protony (H+) selektywnie zacieśniają połączenia między komórkami, prowadząc do zmian konformacyjnych w połączeniach komórek nabłonka, zmniejszając przepuszczalność swoistą dla fosforanów, prowadząc do szlaków parakomórkowych (ścieżki parakomórkowe, główny szlak wchłaniania fosforanów z diety). fosforanów jest zmniejszona, zmniejszając w ten sposób poziom fosforu w surowicy. Szlak parakomórkowy odnosi się do szlaku, przez który składniki odżywcze i woda przedostają się do przestrzeni międzykomórkowej przez ścisłe połączenia między sąsiadującymi komórkami nabłonka, a następnie do krwi. Dane kliniczne i przedkliniczne pokazują, że tenapanor hamuje NHE3 i nie ma wpływu na szlak wchłaniania makrocząsteczek.

Firma Ardelyx przeprowadziła 3 badania kliniczne fazy 3 w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa tenapanoru w kontrolowaniu fosforu w surowicy u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek: ), długoterminowe leczenie monoterapii badanie fazy 3 PHREEDOM (n=423, 52 tygodnie); (2) 1 badanie o podwójnym mechanizmie – badanie AMPLIFY fazy 3 (n=235, 4 tygodnie), oceniające skojarzenie tenapanoru. Terapię dwumechanizmową leków wiążących fosforany porównuje się z jednorazowymi lekami wiążącymi fosforany.

Wszystkie trzy badania fazy 3 spełniły pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe: tenapanor, krótkoterminowe, długoterminowe oraz skojarzenie ze środkami wiążącymi fosforany, które znacząco obniżyły poziom fosforu w surowicy. Ardelyx prowadzi również otwarte badanie rozszerzone NORMALIZE (n=171), aby ocenić zdolność tenapanoru w monoterapii lub w skojarzeniu z sewelamerem do osiągnięcia prawidłowego poziomu fosforu (2,5–4,5 mg/dl).