Pierwsza na świecie sideroforowa cefalosporyna Fetroja (cefiderocol) została zatwierdzona przez Stany Zjednoczone do leczenia szpitalnego zapalenia płuc (NP)!

Japońska firma farmaceutyczna Shionogi niedawno ogłosiła, że ​​amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła dodatkowy wniosek o nowy lek (sNDA) dotyczący nowego leku przeciwbakteryjnego Fetroja (cefiderocol) do leczenia dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych Szpitalnego bakteryjnego zapalenia płuc (HABP) i respiratorowe bakteryjne zapalenie płuc (VABP) wywołane przez następujące wrażliwe bakterie Gram-ujemne: kompleks Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, kompleks Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Dorośli pacjenci.

HABP i VABP są czasami nazywane szpitalnym zapaleniem płuc (NP). To jedna z najczęstszych infekcji szpitalnych. Coraz więcej przypadków jest powodowanych przez patogeny, które są trudne do leczenia, z badania fazy III APEKS-NP. Wyniki pokazują, że Fetroja może być stosowana jako dodatkowa opcja w leczeniu HABP i VABP wywoływanych przez wielolekooporne bakterie Gram-ujemne.

Fetroja jest pierwszym antybiotykiem z funkcją sideroforu, który uzyskał akceptację regulacyjną, która może przezwyciężyć liczne mechanizmy oporności bakterii Gram-ujemnych na antybiotyki. W Stanach Zjednoczonych Fetroja została zatwierdzona w listopadzie 2019 roku do leczenia dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych z ograniczonymi opcjami leczenia lub bez możliwości leczenia złożonych infekcji dróg moczowych (cUTIs, w tym: odmiedniczkowe zapalenie nerek): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, bakterie złożone Enterobacter cloacae. W Unii Europejskiej Fetcroja (cefiderocol) został zatwierdzony w kwietniu tego roku dla dorosłych pacjentów (w wieku 18 lat i starszych) z ograniczonymi możliwościami leczenia zakażeń wywołanych przez tlenowe bakterie Gram-ujemne.

Cefiderocol to na świecie pierwsza sideroforowa cefalosporyna&# 39, która wykorzystuje własny system wchłaniania żelaza bakterii&# 39 do przedostania się do komórek bakteryjnych w sposób podobny do konia trojańskiego GG." Cefiderocol ma silne działanie przeciwbakteryjne in vitro przeciwko tlenowym patogenom Gram-ujemnym o szerokim spektrum działania.

Dane z międzynarodowych badań obserwacyjnych cefiderokolu pokazują, że cefiderocol jest skuteczny przeciwko tlenowym patogenom Gram-ujemnym o szerokim spektrum działania in vitro (w tym wszystkim trzem kluczowym patogenom priorytetowym wymienionym przez Światową Organizację Zdrowia: opornym na karbapenemy Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, opornym na karbapenemy Enterobacter ) i Stenotrophomonas maltophilia mają szeroki zakres silnych efektów hamujących. Ponadto cefiderocol jest również odporny na szereg opornych enzymów (takich jak β-laktamaza o rozszerzonym spektrum [ESBL], β-laktamaza AmpC [AmpC], karbapenemaza seryny i karbapenemaza metali). Bakterie te mają silne działanie przeciwbakteryjne in vitro.

To rozszerzone zatwierdzenie wskazania opiera się na wynikach badania fazy III APEKS-NP. Jest to międzynarodowe, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie typu non-inferiority, mające na celu ocenę leczenia cefiderokolu wywołanego przez patogeny Gram-dodatnie, w tym szpitalne bakteryjne zapalenie płuc (HABP), bakteryjne zapalenie płuc związane z respiratorem (VABP) , skuteczność i bezpieczeństwo szpitalnego zapalenia płuc (NP), w tym bakteryjnego zapalenia płuc związanego z opieką zdrowotną (HCABP). W badaniu pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1: 1 i otrzymywali cefiderocol (co 8 godzin, wlew dożylny 2 g za każdym razem w ciągu 3 godzin) lub dużą dawkę meropenemu (co 8 godzin, za każdym razem w ciągu 3 godzin). Wlew dożylny 2g), hospitalizacja 7-14 dni. Dodatkowo, dwie grupy leczone otrzymywały linezolid przez co najmniej 5 dni, aby zapewnić pokrycie opornych na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) i bakterii Gram-ujemnych. Bezpieczeństwo jest badane po 28 dniach od zakończenia leczenia, chyba że występują trwałe, poważne zdarzenia niepożądane.

Wyniki pokazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy typu non-inferiority: w grupie zmodyfikowanego planu leczenia (mITT), 14 dnia po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem, w grupie leczonej cefiderokolem oraz w grupie leczenia dużymi dawkami meropenu. w grupie śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (ACM) była równoważna (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; różnica: 0,8; 95% CI: 6,6; 8,2). Ponadto, w porównaniu z meropenemem w dużych dawkach, cefiderocol osiągnął również szereg kluczowych drugorzędowych punktów końcowych, w tym wynik kliniczny podczas wizyty wyleczenia (test wyleczenia, TOC, definiowany jako 7 dni po zakończeniu leczenia) (64,8% vs. 66,7%); Różnica: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) i wskaźnik eradykacji drobnoustrojów (47,6% vs 48%; różnica: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (21,0) w dniu 28. dzień% vs 20,5%; różnica: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Ponadto wyniki badania wykazały również, że wskaźnik wyleczenia klinicznego głównego patogenu docelowego w grupie zmodyfikowanego planu leczenia (mITT) w grupie leczonej cefiderokolem i grupie leczonej dużymi dawkami meropenu był podobny: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs 65,9% [29/44]; różnica: -1,3, 95% CI: -20,8; 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; różnica : 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; różnica: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowman immobility Bacillus ( 52,2% [12/23] vs. 58,3% [14/24]; różnica: -6,2; 95% CI: -34,5; 22,2).

W badaniu nie zaobserwowano żadnych innych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych (TEAE) między grupą leczoną cefiderokolem a grupą otrzymującą duże dawki meropenemu była podobna: TEAE (87,8% vs {{3}. 0%), poważne zdarzenia niepożądane podczas leczenia (SAE: 36,5% vs 30,0%), SAE związane z lekiem (2,0% vs 3,3%), przerwanie leczenia z powodu TEAE (8,1% vs 9,3%), TEAE prowadzące do zgonu (26,4% vs 23,3%).

Struktura molekularna cefiderokolu (źródło zdjęcia: eBiochemicals)

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym preparatu Fetroja jest cefiderocol, czyli nowy rodzaj cefalosporyny sideroforowej. Posiada unikalny mechanizm przenikania przez błonę komórkową bakterii Gram-ujemnych (w tym bakterii wielolekoopornych) i może przezwyciężyć karbapenemy. Unikalna zdolność trzech głównych mechanizmów lekooporności (zmiana kanału porinowego, inaktywacja β-laktamazy, nadprodukcja pompy eflux). Cefiderocol wiąże się z żelazem żelaznym i jest aktywnie transportowany do komórek bakteryjnych przez zewnętrzną błonę komórkową poprzez bakteryjny transporter żelaza. Ta strategia konia trojańskiego umożliwia cefiderokolowi osiągnięcie wyższych stężeń w peryplazmie komórek bakteryjnych, wiązanie się z białkiem wiążącym penicylinę w przestrzeni peryplazmatycznej i hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii.

Badania in vitro wykazały, że cefiderocol ma silne działanie przeciwko wszystkim bakteriom Gram-ujemnym o najwyższym priorytecie zidentyfikowanym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), w tym kluczowym opornym na karbapenemy gram-ujemnym niefermentującym Acinetobacter baumannii i aeruginosa Pseudomonas, opornym karbapenemie odporne na Enterobacteriaceae. Cefiderocol został opracowany do stosowania w chorobach o dużej śmiertelności i poważnych niezaspokojonych potrzebach medycznych.

Oporność na antybiotyki (AMR) jest pilnie potrzebnym obciążeniem zdrowotnym. W samych Stanach Zjednoczonych i Europie każdego roku z powodu zakażeń opornych na antybiotyki umiera 56 000 osób. Jeśli nie zostaną podjęte żadne środki, każdego roku 10 milionów ludzi umrze z powodu zakażeń opornych na antybiotyki. Do 2050 r. Globalne obciążenie gospodarcze wyniesie 100 bilionów dolarów.

Opierając się na unikalnym sposobie wnikania przez ścianę komórkową bakterii Gram-ujemnych i zdolności do przezwyciężania wielu mechanizmów oporności bakterii&# 39 na antybiotyki, Fetroja pomoże zaspokoić bardzo ważną, niezaspokojoną potrzebę medyczną po jej upublicznieniu.