Amerykańska FDA zatwierdza Onureg: pierwszą kontynuację terapii AML dla pacjentów z całkowitą remisją

Firma Bristol-Myers Squibb (BMS) niedawno ogłosiła, że ​​amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła Onureg (tabletki Azacytydyny 300 mg, CC-486), nową terapię doustną po raz pierwszy Kontynuacja leczenia dorosłych pacjentów z remisją ostrej choroby szpikowej białaczka (AML), w szczególności: do otrzymywania intensywnej chemioterapii indukcyjnej w celu uzyskania pierwszej całkowitej remisji (CR) lub całkowitej remisji (CRi) z niepełnym przywróceniem morfologii krwi i nie może zakończyć intensywnego leczenia Kontynuacja leczenia dorosłych pacjentów z AML, którzy mają przeszła terapię (np. przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych). AML jest jedną z najczęstszych ostrych białaczek u dorosłych.

Warto wspomnieć, że Onureg to pierwsza i jedyna kontynuacja terapii AML zatwierdzona przez FDA dla pacjentów w remisji. Onureg został zatwierdzony w procesie przeglądu priorytetowego. Obecnie wniosek o dopuszczenie do obrotu (MAA) leku dla tego samego wskazania jest również rozpatrywany przez Europejską Agencję Leków (EMA). Jeśli chodzi o leczenie, produkt Onureg można kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Ze względu na istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych, produkt Onureg nie powinien zastępować azacytydyny podawanej dożylnie lub podskórnie.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym Onureg&# 39 jest CC-486 (azacytydyna), doustny środek hipometylujący, który wiąże się z DNA i RNA, umożliwiając ciągłą regulację epigenetyczną z powodu długotrwałej ekspozycji. Obecnie lek jest opracowywany jako epigenetyczny modyfikator do leczenia różnych guzów hematologicznych. Uważa się, że głównym mechanizmem działania leku&# 39 jest hipometylacja DNA i bezpośrednia cytotoksyczność w stosunku do nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym. Hipometylacja może przywrócić normalną funkcję genów niezbędnych do różnicowania i proliferacji.

Struktura chemiczna azacytydyny

AML jest najczęstszym rodzajem ostrej białaczki. AML zaczyna się w szpiku kostnym, ale szybko przenika do krwiobiegu. W przeciwieństwie do normalnego rozwoju krwinek, w AML, szybkie gromadzenie się nieprawidłowych białych krwinek w szpiku kostnym może zakłócać produkcję prawidłowych krwinek, powodując zmniejszenie liczby zdrowych białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi. AML to złożona i różnorodna choroba, która jest związana z różnymi mutacjami genów. Nieleczony stan zwykle szybko się pogarsza.

Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowaną AML mogą zwykle osiągnąć całkowitą remisję poprzez chemioterapię indukcyjną, ale wielu pacjentów będzie miało nawrót i doświadczy słabych wyników. Pacjenci w stanie remisji pilnie potrzebują planu leczenia, który może zmniejszyć ryzyko nawrotu i wydłużyć całkowite przeżycie. Zatwierdzenie preparatu Onureg do obrotu będzie odpowiedzią na pilne potrzeby medyczne populacji pacjentów z AML w zakresie nowych opcji leczenia podtrzymującego.

Niniejsze zatwierdzenie jest oparte na wynikach skuteczności i bezpieczeństwa w kluczowym badaniu III fazy QUAZAR AML-001. Badanie przeprowadzono z udziałem nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML, którzy otrzymali intensywną chemioterapię indukcyjną i ich stan ustąpił, a także oceniono skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Onureg jako leczenia podtrzymującego pierwszego rzutu. Wyniki wykazały, że w porównaniu z placebo, Onureg znacząco poprawił przeżycie całkowite (OS, pierwszorzędowy punkt końcowy) o prawie 10 miesięcy w pierwszej linii leczenia podtrzymującego (mediana OS: 24,7 miesiąca vs 14,8 miesiąca, p=0,0009), Przeżycie bez nawrotów (RFS, kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) został znacząco zwiększony ponad dwukrotnie (mediana PFS: 10,2 miesiąca w porównaniu z 4,8 miesiąca, p=0,0001), a wyniki były statystycznie i klinicznie istotną poprawą.

Główny badacz QUAZAR AML-001, Alfred Hospital w Melbourne, Australia i dr Andrew Wei z Monash University, powiedzieli:" U pacjentów z AML, którzy po raz pierwszy osiągnęli pełną remisję w badaniu QUAZAR AML-001, Onureg kontynuacja leczenia wykazała korzyści w zakresie przeżycia całkowitego. W szczególności, biorąc pod uwagę jego doustną formułę podawaną raz dziennie, lek może osiągnąć ten cel w wygodny sposób. To zezwolenie pomoże ustanowić ciągłe leczenie preparatem Onureg jako standardowym składnikiem leczenia AML po raz pierwszy po chemioterapii Dorośli pacjenci z AML, którzy osiągnęli pełną remisję i nie mogą kontynuować intensywnych terapii leczniczych, takich jak przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych."

Dr Giovanni Caforio, prezes i dyrektor generalny Bristol-Myers Squibb, powiedział:" Zatwierdzenie Onureg przez FDA&# 39 jest wynikiem ponad dziesięciu lat badań i 13 badań przedklinicznych i klinicznych. Dziękujemy pacjentom, rodzinom i opiekunom, którzy uczestniczyli i wspierali te badania. Ludzie, w końcu umożliwili dzisiejszy postęp. Ten kamień milowy reprezentuje nasze zaangażowanie w pomaganie pacjentom z trudnym do leczenia nowotworem żyć dłużej, a wraz z pandemią COVID-19 zatwierdzenie preparatu Onureg jako doustnego leczenia pacjentów jest bardziej niż kiedykolwiek ważniejsze."

QUAZAR AML-001 to międzynarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie III fazy. Włączeni pacjenci byli w wieku ≥55 lat, de novo lub wtórna ostra białaczka szpikowa, cytogenetyka umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, pierwsza całkowita remisja (CR) lub całkowita remisja z niepełnym odzyskaniem krwi (CRi) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej. W zależności od wyboru badacza&# 39, pacjent otrzymał intensywną chemioterapię indukcyjną, z chemioterapią konsolidującą lub bez, i nie był kandydatem do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) przed rozpoczęciem badania.

Po intensywnej chemioterapii indukcyjnej CRi osiągnęło u 81% chorych, a CRi u 19%. 80% chorych przed przystąpieniem do badania otrzymało co najmniej jeden cykl leczenia konsolidującego. Następnie 472 pacjentów podzielono losowo na dwie grupy w stosunku 1: 1 i otrzymywali oni: leczenie Onureg 300 mg (n=238), leczenie placebo (n=234), raz dziennie, każdy cykl leczenia przez 14 dni, co 28 Dzień to cykl. W badaniu pacjenci kontynuują leczenie aż do niedopuszczalnej toksyczności lub progresji choroby.

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 41,2 miesiąca, w grupie leczonej produktem Onureg wykazano znaczną poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego OS w porównaniu z grupą placebo. Mediana OS od momentu randomizacji w grupie leczonej produktem Onureg wyniosła 24,7 miesiąca, podczas gdy w grupie placebo wynosiła 14,8 miesiąca (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55; 0. 86]) . Pod względem kluczowego drugorzędowego punktu końcowego RFS mediana RFS wyniosła 10,2 miesiąca w grupie leczonej produktem Onureg i 4,8 miesiąca w grupie placebo (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52; 0,81]). Bez względu na kategorię ryzyka cytogenetycznego, poprzedni stan konsolidacji lub stan CR / CRi w momencie włączenia, OS i RFS w grupie leczonej produktem Onureg poprawiły się w porównaniu z grupą placebo. W porównaniu z grupą placebo jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) w grupie leczonej produktem Onureg pozostała niezmieniona w stosunku do wartości wyjściowej.

Mediana przebiegu leczenia produktem Onureg&# 39 wynosi 12 cykli (1-80), a placebo to 6 cykli (1-73). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) we wszystkich stopniach leczenia produktem Onureg i placebo były nudności (65% w porównaniu z 24%), wymioty (60% w porównaniu z 10%) i biegunka (50% w porównaniu z 22%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi 3-4. Stopnia dla CC-486 i placebo były neutropenia (41% vs 24%), trombocytopenia (23% vs 22%) i niedokrwistość (14% vs 13%). U 34% i 25% pacjentów w grupie leczonej preparatem Onureg i grupie placebo wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane, głównie infekcje, które wystąpiły odpowiednio u 17% i 8% pacjentów w obu grupach. 13% i 4% pacjentów w grupie leczonej produktem Onureg i grupie placebo przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych.