Potężny inhibitor MET Tabrecta firmy Novartis ma silny wpływ terapeutyczny na mutanta niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) METex14!

Firma Novartis niedawno ogłosiła ocenę celowanego leku przeciwnowotworowego Tabrecta (kapmatynib, wcześniej znanego jako INC280) w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją METex14 z pominięciem ekson14 (METex14). Kluczowe wyniki badań fazy II GEOMETRII mono-1 zostały opublikowane w New England Journal of Medicine (NEJM). Zgodnie z wynikami tego badania METex14 jest ważnym biomarkerem, który klinicyści muszą wziąć pod uwagę przy wyborze opcji leczenia przerzutowego NSCLC. Istnienie METex14 jest realną alternatywną strategią dla pacjentów z przerzutowym rakiem płuca, którzy mogą kwalifikować się do leczenia preparatem Tabrecta, co podkreśla znaczenie szerokich badań molekularnych u pacjentów z NSCLC.

Tabrecta jest doustnym inhibitorem MET, który został zatwierdzony przez amerykańską FDA w maju tego roku do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym NDRP z mutacją METex14, w tym pacjentów pierwszego rzutu (wcześniej nieleczonych) i wcześniej leczonych (leczonych). Zaawansowany NSCLC z mutacją METex14 jest rodzajem raka płuca o bardzo złym rokowaniu i nie ma jasnego planu leczenia tego agresywnego raka płuca. W Stanach Zjednoczonych każdego roku diagnozuje się około 4000-5000 pacjentów z przerzutowym NSCLC METex14. Z powodu mutacji METex14 rokowanie u takich pacjentów jest bardzo złe.

Warto wspomnieć, że Tabrecta jest pierwszą i jedyną zaaprobowaną przez FDA terapią specjalnie dla chorych na NSCLC z przerzutami z mutacją METex14, obejmującą pacjentów leczonych pierwszego rzutu (leczenie wstępne) oraz pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie (leczenie). Niezależnie od rodzaju wcześniejszego zabiegu. W badaniach klinicznych ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) preparatu Tabrecta u wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów z mutacjami METex14 wyniósł odpowiednio 68% i 41%.

Struktura chemiczna kapmatynibu (źródło zdjęcia: medchemexpress.cn)

GEOMETRIA mono-1 to międzynarodowe, prospektywne, wielo-kohortowe, nielosowe, otwarte badanie przeprowadzone na 97 pacjentach z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z guzami z mutacjami METex14. W badaniu pacjenci przyjmowali doustnie tabletkę 400 mg Tabrecta dwa razy dziennie.

Dane badawcze opublikowane na temat NEJM obejmują następujące wyniki ocenione przez zaślepioną niezależną komisję radiologiczną (BIRC) zgodnie ze standardem oceny skuteczności guzów litych w wersji 1.1 (RECIST v1.1): (1) Wśród nowo leczonych pacjentów (28 przypadków), całkowity Wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 68% (95% CI: 48-84). Wśród 19 respondentów mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 12,6 miesiąca (95% CI: 5,6 - brak możliwości oceny). (2) Wśród leczonych pacjentów (69 przypadków) ORR wyniósł 41% (95% CI: 29-53). Wśród 28 respondentów mediana DOR wyniosła 9,7 miesiąca (95% CI: 5,6-13,0). (3) Spośród 14 pacjentów z przerzutami do mózgu na początku badania, 13 pacjentów (3 było nowo leczonych i 11 leczonych) zostało uznanych przez BIRC do oceny. Analiza pośmiertna wykazała, że ​​7 przypadków osiągnęło remisję wewnątrzczaszkową, w tym 4 przypadki całkowitej remisji. (4) Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (częstość ≥20%) były obrzęki obwodowe (43%), nudności (34%), podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy (18%) i wymioty (19%). Większość zdarzeń niepożądanych miała stopień 1 lub 2.

Powyższe wyniki potwierdziły potencjał terapeutyczny Tabrecta u chorych na NDRP z mutacją METex14. W porównaniu z leczoną grupą pacjentów, lepsze dane ORR w grupie pacjentów naiwnych wskazują na kliniczne znaczenie między wczesnymi badaniami diagnostycznymi a wczesnym leczeniem w tej niezwykle trudnej grupie pacjentów.

Badanie dało również konsensus naukowy, że METex14 jest czynnikiem rakotwórczym. MET to receptorowa kinaza tyrozynowa kodowana przez gen MET, która zwykle odgrywa ważną rolę w transdukcji sygnału komórkowego, proliferacji i przeżyciu. Wiele nowotworów jest związanych z nieprawidłowymi sygnałami na szlaku receptora MET. Te nieprawidłowe sygnały są spowodowane przez różne mechanizmy, w tym mutacje punktowe, insercje / delecje prowadzące do pominięcia egzonu 14 MET (METex14). Jednak do niedawna jedną z przeszkód w skutecznym ukierunkowaniu na MET była identyfikacja optymalnego biomarkera. METex14 stał się biomarkerem predykcyjnym terapii ukierunkowanej na MET, takiej jak Tabrecta.

Wiceprezes Novartis Oncology i szef działu rozwoju leków onkologicznych Jeff Legos powiedział:" Kluczowe dane opublikowane dzisiaj nie tylko potwierdzają pozytywne wyniki, jakie widzieliśmy w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc, ale także podkreślają wczesne i szeroko zakrojone testy molekularne guzów pacjentów. Aby kierować decyzjami dotyczącymi leczenia pacjentów pierwszej linii i wcześniej leczonych. Wiemy, że pacjenci z tym szczególnie agresywnym rakiem płuc mają złe rokowania. Tacy pacjenci są często starsi i delikatniejsi. Zależy nam na tym, aby nadal być ze światem. Władze ds. Zdrowia współpracują, aby jak najszybciej dostarczyć produkt Tabrecta pacjentom na całym świecie."

Rak płuc jest najczęstszym nowotworem. Około 2 miliony nowych przypadków jest diagnozowanych każdego roku na całym świecie i około 228 000 w Stanach Zjednoczonych. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) jest najczęstszym typem raka płuca, stanowiącym około 85% wszystkich przypadków raka płuca. Około 70% pacjentów z NSCLC jest nosicielami mutacji genomowych. Mutacja METex14 jest uznanym czynnikiem rakotwórczym, występującym w 3-4% nowo zdiagnozowanych przypadków NDRP z przerzutami. Chociaż rzadko, ta mutacja jest wskaźnikiem złego rokowania. Przed zatwierdzeniem preparatu Tabrecta nie było leczenia specyficznego dla przerzutowego NSCLC z mutacją METex14.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym preparatu Tabrecta jest kapmatynib, który jest doustnym, silnym i selektywnym inhibitorem MET, licencjonowanym od Incyte przez Novartis w 2009 roku. dla wszystkich wskazań. Wcześniej amerykańska FDA przyznała kapmatynibowi dwie przełomowe kwalifikacje leków (BTD): (1) leczenie pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym NDRP z mutacją METex14; (2) leczenie progresji choroby w trakcie lub po chemioterapii zawierającej platynę i przerzutów z mutacją METex14. Pacjenci z seksualnym NDRP. Ponadto FDA przyznała również oznaczenie kapmatynibu jako leku sierocego (ODD).