Inhibitor PI3Kδ Zandelisib w leczeniu nowotworów z komórek B: Ogólny odsetek odpowiedzi wynosi 82-100%!

MEI Pharma i jej globalny partner, Kyowa Kirin, ogłosili niedawno najnowsze dane dotyczące doustnego selektywnego inhibitora kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K delta) zandelizybu (ME-401) do leczenia nowotworów złośliwych z komórek B.

Wyniki wykazały, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (FL), u których wystąpiła progresja choroby (POD24) w ciągu 24 miesięcy od otrzymania chemioterapii pierwszego rzutu, zandelizyb (z rytuksymabem i bez rytuksymabu). 82%, a ORR osiągnął 93% u pacjentów bez POD24. Ponadto, terapia skojarzona zandelizybem i zanubrutynibem (zebutinib, inhibitor BeiGene BTK) osiągnęła 100% ORR w leczeniu nawracających lub opornych na leczenie nowotworów z limfocytów B przy zoptymalizowanym schemacie dawkowania. Szczegółowe dane zostaną ogłoszone na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO), które odbędzie się na początku czerwca tego roku.

Zandelisib (ME-401) jest doustnym inhibitorem 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) delta. Inhibitory PI3Kδ zwykle ulegają nadekspresji w komórkach nowotworowych i odgrywają kluczową rolę w proliferacji i przeżyciu guzów hematologicznych. Zandelisib wykazuje wysoką selektywność względem podtypów PI3Kδ i ma inne właściwości lecznicze niż inne inhibitory PI3Kδ. Lek ten ma potencjał, aby stać się najlepszym w swojej klasie inhibitorem PI3Kδ. Jego cechy kliniczne wskazują, że jako terapia jednolekowa lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi ma możliwość rozwiązania szeregu nowotworów złośliwych komórek B. Obecnie MEI ocenia zandelisib w leczeniu pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z komórek B. W 2020 r. amerykańska FDA przyznała zandelisib status szybkiej ścieżki (BTD).

Struktura molekularna zandelisibu (źródło zdjęcia: invivochem.com)

Najnowsze dane z badania fazy 1b zandelizybu w leczeniu r/r FL:

Trwające badanie kliniczne fazy 1b jest wieloramiennym, otwartym badaniem dotyczącym optymalizacji dawki, w którym obecnie stosuje się zandelizyb w monoterapii oraz w połączeniu z innymi terapiami w leczeniu nowotworów złośliwych z limfocytów B r/r. Dane przedstawione w tym raporcie dotyczą pacjentów ze schematem przerywanym (schemat przerywany, IS): 60 mg raz dziennie przez 2 cykle (28 dni/cykl), a następnie podawanie przerywane, czyli co cykl (28 dni/cykl). ) 60mg raz dziennie przez pierwsze 7 dni. Łącznie 37 pacjentów z r/r FL otrzymało przerywany schemat dawkowania zandelizybu w monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem. Wśród 37 pacjentów z r/r FL, 22 miało POD24. POD24 jest potężnym predyktorem całkowitego przeżycia FL.

Dane dotyczące całkowitego wskaźnika odpowiedzi (ORR): Wśród 37 pacjentów z r/r FL, ORR wyniósł 87%, a całkowity odsetek odpowiedzi (CR) 27%. ORR wyniósł 82% u pacjentów POD24 i 93% u pacjentów bez POD24. CR wyniósł 18% u pacjentów POD24 i 40% u pacjentów bez POD24.

Dane kliniczne zandelizybu w leczeniu FL

Czas trwania remisji (DOR): Mediana DOR pacjentów z POD24 i bez POD24 nie została jeszcze osiągnięta. Mediana czasu obserwacji dla pacjentów z POD24 wynosiła 15,8 miesiąca (zakres: 5,6-33,1), a mediana czasu trwania remisji u pacjentów bez POD24 wynosiła 17 miesięcy (zakres: 1,2-28,6).

Przeżycie wolne od progresji (PFS): Mediana PFS pacjentów POD24 wynosi 12,5 miesiąca, a mediana PFS pacjentów innych niż POD24 nie została jeszcze osiągnięta. Mediana czasu obserwacji dla pacjentów z POD24 wynosiła 19,4 miesiąca (zakres: 1,8-36,5), a mediana czasu trwania remisji u pacjentów bez POD24 wynosiła 18,2 miesiąca (zakres: 3,0-30,4).

Zdarzenia niepożądane: Zandelisib jest na ogół dobrze tolerowany. Nie było różnicy w zdarzeniach niepożądanych między grupą POD24 a grupą bez POD24. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych (TEAE) podczas leczenia wyniósł 8% (n=3).

Dr John Pagel, badacz badania zandelisib i dyrektor hematologicznych nowotworów złośliwych w Szwedzkim Centrum Onkologicznym, powiedział: „Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (r/r FL) mają progresję choroby w ciągu 24 miesięcy po chemioimmunoterapii pierwszego rzutu ( POD24 ), w porównaniu z chorymi na r/r FL, u których nastąpił nawrót choroby po 24 miesiącach (bez POD24), długoterminowe rokowanie jest złe i oznacza dużą potrzebę nowych opcji leczenia. Ogłoszone dzisiaj pozytywne wyniki wskazują, że zandelisib może potencjalnie stanowić nową opcję leczenia u pacjentów z FL o wysokim ryzyku r/r.&cyt;

Najnowsze dane z badania fazy 1b zandelizybu w skojarzeniu z zanubrutynibem w leczeniu nowotworów złośliwych z komórek B:

Trwające badanie kliniczne fazy 1b jest wieloramiennym, otwartym badaniem dotyczącym optymalizacji dawki, w którym obecnie stosuje się zandelizyb w monoterapii oraz w połączeniu z innymi terapiami w leczeniu nowotworów złośliwych z limfocytów B r/r. Dane w tym raporcie pochodzą od 20 pacjentów, którzy otrzymywali terapię skojarzoną zandelizybem i zanubrutynibem. Zbadano dwa schematy dawkowania: grupa A otrzymywała zandelizyb 60 mg raz dziennie przez 8 tygodni, następnie przez pierwsze 7 dni każdego cyklu (28 dni/cykl), zanubrutynib w dawce 160 mg doustnie dwa razy dziennie. Grupa B otrzymywała 60 mg zandelizybu raz dziennie, począwszy od pierwszego cyklu pierwszych 7 dni każdego cyklu (28 dni/cykl), a dawka zanubrutynibu wynosiła 80 mg doustnie dwa razy dziennie. 7 pacjentów zostało włączonych do grupy A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL/HGBCL), a 13 pacjentów w grupie B (7 FL, 2 CLL, 1 przypadek MZL, 3 przypadki DLBCL/HGBCL). Leczenie do progresji choroby, nietolerancji lub wycofania świadomej zgody.

Dane kliniczne zandelizybu w leczeniu nowotworów z komórek B

Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR): Wśród wszystkich możliwych do oceny nowotworów złośliwych z limfocytów B o powolnym przebiegu r/r i pacjentów z CLL, ORR wynosi 100%. Jednak 2 przypadki DLBCL/HGBCL nie wykazały remisji. Remisja jest długotrwała, a mediana czasu obserwacji wynosi 6,6 miesiąca (0,6-21,3), a większość pacjentów z remisją nadal otrzymuje leczenie.

Spośród 8 pacjentów z FL, 2 (25%) osiągnęło całkowitą remisję lub całkowitą remisję z niepełnym przywróceniem liczby krwinek (CR/CRi=25%), a 2 z 5 przypadków PBL (40%) osiągnęło CR/CRi .

W zakończonej części badania zandelizyb w dawce 60 mg raz na dobę podawano od pierwszego cyklu (28 dni/cykl) przez pierwsze 7 dni każdego cyklu (28 dni/cykl) w skojarzeniu zzanubrutynibdawka 80 mg doustnie dwa razy dziennie. Ten schemat dawkowania dotyczy wszystkich komórek B Nowotwory złośliwe są dobrze tolerowane. Kombinacja leków w zoptymalizowanym schemacie dawkowania grupy B nie spowoduje dodatkowej toksyczności dla każdego leku osobno.

Badacz i adiunkt Harvard Medical School i Massachusetts General Hospital Cancer Center Jacob Soumerai, MD, powiedział:"Opublikowane dzisiaj dane na temat łącznego stosowania zandelizybu i zanubrutynibu są zachęcające, zarówno pod względem początkowego bezpieczeństwa, jak i skuteczność. I wesprzyj rozszerzenie oceny doustnych leków skojarzonych na różne nowotwory złośliwe z komórek B.&cyt;