Faza kliniczna III fazy tofacytynibu firmy Pfizer zmniejsza liczbę zgonów u hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19

Ostatnio wyniki badania klinicznego III fazy STOP-COVID (NCT04469114) oceniającego doustny inhibitor JAKtofacytynibw leczeniu hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc COVID-19 zostały opublikowane w międzynarodowym czasopiśmie medycznym New England Journal of Medicine (NEJM). Wyniki pokazują, że w porównaniu z placebo tofacytynib może znacznie zmniejszyć ryzyko zgonu lub niewydolności oddechowej u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Artykuł jest szczegółowo opisany w: Tofacitinib u pacjentów hospitalizowanych z zapaleniem płuc Covid-19.

STOP-COVID to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równolegle zaprojektowane badanie kliniczne fazy 3, prowadzone u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, którzy nie otrzymali wentylacji nieinwazyjnej lub inwazyjnej, oraz ma na celu ocenę Tofa Skuteczność i bezpieczeństwo tynibu w porównaniu z placebo. W badaniu pacjenci ci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 i otrzymywali tofacytynib (10 mg doustnie, 2 razy dziennie) lub placebo (doustnie, 2 razy dziennie) przez 14 dni lub do wypisu ze szpitala. Obie grupy pacjentów otrzymały jednocześnie standardową opiekę.

tofacytynibmechanizm działania: hamowanie JAK (zdjęcie z dokumentu PMID: 24883332)

Głównymi wskaźnikami wyniku badania są: zastosowanie do oceny 8-punktowej skali sekwencyjnej (wynik: 1-8, im niższy wynik oznacza gorszy stan), częstość zgonu lub niewydolności oddechowej w ciągu 28 dni. W badaniu oceniono również śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i bezpieczeństwo. W 8-stopniowej skali porządkowej: 1 pkt (zgon), 2 pkt (hospitalizacja z zastosowaniem inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub ECMO), 3 pkt (hospitalizacja, z zastosowaniem wentylacji nieinwazyjnej lub wysokoprzepływowym aparatem tlenowym), 4 pkt (hospitalizacja, wymagające dotlenienia), 5 pkt (hospitalizacja, dotlenianie nie jest wymagane – ciągła opieka medyczna [związane z COVID-19 lub innymi]), 6 pkt (hospitalizacja, dotlenianie nie jest wymagane – nie jest już wymagana stała opieka medyczna), 7 punktów (brak hospitalizacji, ograniczone zajęcia i/lub rodzinny suplement tlenu), 8 punktów (brak hospitalizacji, nieograniczone zajęcia).

Do badania włączono 289 pacjentów w 15 ośrodkach klinicznych w Brazylii. Ogółem 89,3% pacjentów otrzymywało terapię glikokortykosteroidami podczas hospitalizacji. Do dnia 28 skumulowana częstość zgonów lub niewydolności oddechowej w grupie tofacytynibu i placebo wyniosła 18,1% i 29,0% (RR=0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p=0,04). W grupie tofacytynibu i placebo 2,8% i 5,5% pacjentów zmarło z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 28 dni (HR=0,49; 95%CI: 0,15-1,63). W porównaniu z grupą placebo prawdopodobieństwotofacytynibgrupa z gorszym wynikiem w 8-punktowej skali porządkowej wynosiła 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) w 14. dobie i 0,54 (95% CI) w 28. dobie: 0,27-1,06). Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 20 pacjentów (14,1%) w grupie tofacytynibu i 17 pacjentów (12,0%) w grupie placebo.

Wnioski: Wśród dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, grupa stosująca tofacitinib ma mniejsze ryzyko zgonu lub/lub niewydolności oddechowej w ciągu 28 dni w porównaniu z grupą placebo.

Wyniki badania klinicznego STOP-COVID (zdjęcie źródło: NEJM)

Ciężkie objawy zakażenia nowym koronawirusem (SARS-CoV-2) są napędzane przez wzorzec zwany burzą cytokin z interleukiną-6 (IL-6), czynnikiem martwicy nowotworu alfa (TNF-α) i innymi cytokinami Nadmierna odpowiedź immunologiczna jest związana . Tofacytynib jest doustnym selektywnym inhibitorem kinazy Janus 1 i 3 (JAK1/JAK3) o funkcjonalnej selektywności wobec JAK2. Tofacytynib może blokować wewnątrzkomórkowy szlak transdukcji po związaniu cytokiny z jej receptorem, więc nie wyzwala odpowiedzi komórkowej, ale pośrednio hamuje produkcję cytokiny. Tofacytynib reguluje również działanie interferonu i IL-6, zmniejszając uwalnianie cytokin z pomocniczych limfocytów T typu 1 i typu 17, co ma związek z patogenezą zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Dlatego rola tofacytynibu w wielu kluczowych szlakach kaskady zapalnej może poprawić postępujące, wywołane stanem zapalnym uszkodzenie płuc u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19.

tofacytynibjest aktywnym składnikiem farmaceutycznym doustnego leku przeciwzapalnego Xeljanz firmy Pfizer'. Xeljanz został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych w 2012 r. i do tej pory został dopuszczony do 4 wskazań terapeutycznych: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS, dorośli), łuszczycowe zapalenie stawów (PsA, dorośli), wrzodziejące zapalenie jelita grubego (ZJG, dorośli), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów z aktywne zapalenie wielostawowe (pcJIA, ≥2 lata). Tofacytynib nie został zatwierdzony ani dopuszczony do leczenia pacjentów z COVID-19.

Warto wspomnieć, że amerykańska FDA rozszerzyła niedawno zezwolenie na zastosowanie w sytuacjach awaryjnych (EUA) doustnego inhibitora JAK Olumiant (barytynib) firmy Eli Lilly/Incyte, umożliwiając skojarzone stosowanie lub nie w połączeniu z remdesiwirem (remdesiwir) w leczeniu COVID -19 hospitalizowanych pacjentów, podczas gdy EUA było wcześniej ograniczone do skojarzenia z remdesiwirem.

W listopadzie 2020 r. amerykańska FDA przyznała Olumiant EUA: Combine Olumiant with Veklury (remdesivir) na podejrzane lub potwierdzone laboratoryjnie zapalenie płuc wywołane przez koronawirusa (COVID-19), suplement tlenu/nieinwazyjną lub nieinwazyjną inwazyjną wentylację mechaniczną/pozaustrojowe natlenianie błonowe (ECMO) ), hospitalizowanych dorosłych i dzieci w wieku ≥2 lat. Zalecana dawka EUA to: Olumiant 4 mg raz dziennie przez 14 dni lub do wypisu.

FDA rozszerzyła Olumiant EUA na podstawie danych z badania fazy 3 COV-BARRIER (NCT04421027) w leczeniu hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Wyniki badania zostały ogłoszone w kwietniu br. Dane wykazały, że do dnia 28, chociaż badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego, w porównaniu ze standardowym leczeniem placebo + (SoC, w tym kortykosteroidami i remdesiwirem), standardowa opieka Olumiant + będzie ryzyko zgonu zmniejszyła się o 39% (p=0,0018).