J. Med. Chem: badania i rozwój nowych strategii walki z lekoopornymi zakażeniami bakteryjnymi

Infekcje bakteryjne oporne na leki stały się globalnym kryzysem zagrażającym zdrowiu ludzkiemu. Wśród 6 lekoopornych patogenów ESKEPA (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii), które są pilnie potrzebne do opracowania nowych leków wydawanych przez WHO, cztery gatunki to bakterie Gram-ujemne, które może powodować śmiertelne choroby zakaźne. Polimyksyna to cykliczny lipopeptyd z Bacillus. Klinicznie jest znany jako"ostatnia linia obrony" przeciwko lekoopornym infekcjom bakteryjnym Gram-ujemnym. Nefrotoksyczne skutki uboczne polimyksyny jednak ją ograniczają. W celu jej zastosowania klinicznego, opracowanie nowych leków przeciw bakteriom Gram-ujemnym o wysokiej skuteczności i niskiej toksyczności jest wciąż nieuchronne.

Grupa badawcza Huang Wei z Shanghai Institute of Materia Medica, Chińska Akademia Nauk i grupa badawcza Lan Lefu współpracowała i opublikowała zatytułowany"Total and Semisyntheses of Polymyxin Analogues with 2-Thr or 10-Thr Modifications to Decipher Struktura –&cyt.; na J. Med. Chem. Zależność aktywności i poprawa aktywności antybakteryjnej" W artykule, ze względu na niejasny związek struktura-aktywność polimyksyny w 2-Thr i 10-Thr, metoda całkowitej syntezy i półsyntezy ujawnia związek między tymi dwoma miejscami. Zależność struktura-aktywność dostarcza nowych pomysłów i strategii rozwoju polimyksyny.

Zespół badawczy wykorzystał dwie metody całkowitej syntezy w fazie stałej oraz selektywną metodę półsyntezy w fazie ciekłej, odpowiednio zmodyfikowaną dla polimyksyny 2-Thr lub 10-Thr, i zsyntetyzował szereg pochodnych polimyksyny. W wynikach badań aktywności bakterii przeciwlekoopornych w pełni syntetyczna, zmodyfikowana seria pochodnych wykazała, że ​​podstawienie 2-/10-Thr aminokwasami z hydrofobowymi łańcuchami bocznymi może utrzymać dobrą aktywność przeciw Pseudomonas aeruginosa; Syntetycznie zmodyfikowana seria pochodnych wykazuje, że estryfikacja aminoacetylowa na 2-/10-Thr ma doskonałe działanie przeciwbakteryjne. Wśród nich związek 76 jest 2-8 razy bardziej aktywny wobec różnych szczepów, a także jest toksyczny dla komórek HK-2. Niższy (rysunek 1). Dane te kładą podwaliny pod dalszy rozwój badań i rozwoju nowych antybiotyków w oparciu o modyfikację polimyksyny