Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdza innowacyjny lek przeciwnowotworowy firmy Merck Welireg: leczenie nowotworów związanych z zespołem VHL!--2/2

To zatwierdzenie jest oparte na danych z otwartego badania fazy 2 Study-004 (NCT03401788). Wyniki badania wykazały, że u pacjentów z RCC związanym z VHL (n=61), pacjentów z naczyniakiem niedojrzałym OUN związanego z VHL (n=24) oraz pacjentów z pNET związanym z VHL (n=12), leczenie produktem Welireg wykazało trwałą remisję.

Konkretne dane dotyczące skuteczności są następujące: (1) U pacjentów z RCC związanym z VHL, potwierdzony odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 49% (95%CI: 36-62), z których wszystkie były odpowiedziami częściowymi (PR), a mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) jeszcze nie osiągnęła (zakres: 2,8+ do 22,3+ miesięcy); wśród respondentów (n=30), 56% (n=17/30) nadal ustępowało po co najmniej 12 miesiącach, a czas wystąpienia objawów (mediana TTR wynosi 8 miesięcy (zakres: 2,7 do 19 miesięcy). (2) Wśród pacjentów z naczyniakiem zarodkowym OUN związanym z VHL, ORR 63% (95%CI: 41-81), całkowity odsetek odpowiedzi (CR) wynosił 4% (n=1), a PR wynosił 58% (n= 14) Mediana DoR nie został osiągnięty (zakres: 3,7+ do 22,3+ miesięcy); 73% (n=11/15) nadal odpowiedziało po co najmniej 12 miesiącach, a mediana TTR wyniosła 3. miesiące (zakres: 3-11 miesięcy) (3) Wśród pacjentów z pNET związanym z VHL ORR wyniósł 83% (95%CI: 52-98), CR 17% (n=2), PR 67 % (n=8), a mediana DoR jeszcze nie osiągnęła (zakres: 10,8+ do 19,4+ miesięcy); wśród respondentów 50% (n=5/10) nadal odpowiedziało po co najmniej 12 miesiącach , a mediana TTR wyniosła 8 miesięcy (zakres 3-11 miesięcy).

Pod względem bezpieczeństwa u 15% pacjentów leczonych preparatem Welireg wystąpiły poważne działania niepożądane, w tym niedokrwistość, niedotlenienie, reakcje alergiczne, odwarstwienie siatkówki i niedrożność żyły środkowej siatkówki (po 1 przypadku). 3,3% pacjentów odstawiło lek na stałe z powodu działań niepożądanych. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego odstawienia leku były zawroty głowy i przedawkowanie opioidów (po 1,6%).

39% pacjentów przerwało podawanie leku Welireg z powodu działań niepożądanych. Działania niepożądane, które wymagają przerwania dawkowania u&2% pacjentów, obejmują zmęczenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, niedokrwistość, nudności, ból brzucha, ból głowy i objawy grypopodobne. 13% pacjentów zmniejszyło dawkę preparatu Welireg z powodu działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym wymagającym zmniejszenia dawki jest zmęczenie (7%).

Wśród pacjentów leczonych preparatem Welireg do najczęstszych działań niepożądanych (≥25%), w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, należą: zmniejszenie stężenia hemoglobiny (93%), niedokrwistość (90%), zmęczenie (64%) i zwiększenie stężenia kreatyniny (64%)% ), ból głowy (39%), zawroty głowy (38%), podwyższony poziom cukru we krwi (34%) i nudności (31%).

Struktura chemiczna belzutifanu (MK-6482) (źródło zdjęcia: medchemexpress.com)

Zespół VHL jest rzadką chorobą genetyczną, na którą cierpi jedna na 36 000 osób (200 000 przypadków na całym świecie, 10 000 przypadków w samych Stanach Zjednoczonych). Pacjenci z zespołem VHL są narażeni na ryzyko rozwoju łagodnych guzów naczyniowych i różnych nowotworów, w tym raka nerkowokomórkowego (RCC). RCC występuje nawet u 70% pacjentów z zespołem VHL, który jest główną przyczyną zgonów pacjentów z zespołem VHL.

Gen VHL jest ważnym genem supresorowym nowotworu, a jego mutację po raz pierwszy odkryto u pacjentów z zespołem VHL. Białko VHL jest białkiem supresorowym nowotworu, a jego inaktywacja może nieprawidłowo aktywować białko czynnika indukowanego niedotlenieniem 2α (HIF-2α) u pacjentów z nowotworem. Ta inaktywacja białka supresorowego guza VHL jest obserwowana w ponad 90% guzów ccRCC, powodując akumulację i aktywację białka czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF) w komórkach nowotworowych, fałszywie wysyłając sygnały niedotlenienia, które aktywują naczynia krwionośne tworzą i stymulują wzrost nowotworów łagodnych i złośliwych.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym Welireg jest belzutifan (MK-6428), który jest nowym, silnym, selektywnym, doustnym inhibitorem HIF-2α, którego celem jest hamowanie HIF-2α, blokowanie wzrostu i proliferacji komórek oraz zapobieganie nieprawidłowemu tworzeniu naczyń krwionośnych. Belzutifan został opracowany przez Petolon Therapeutics, a firma Merck przejęła Petolon Therapeutics w maju 2019 r. z zaliczką w wysokości 1,05 mld USD i kamieniem milowym w wysokości 1,15 mld USD.

Obecnie belvutifan jest oceniany w wielu badaniach klinicznych. Oprócz badania fazy 2 Study-004 (NCT03401788) dotyczącego leczenia pacjentów z guzami związanymi z VHL, plan rozwoju klinicznego belzutifanu' obejmuje również badanie fazy III dotyczące leczenia zaawansowanego RCC (MK- 6482-005; NCT04195750) oraz leczenie zaawansowanych guzów litych, w tym zaawansowanego raka nerki, badanie fazy I/II z eskalacją dawki i rozszerzeniem dawki (NCT02974738).