Evobrutinib: pierwszy inhibitor BTK zmniejszający powoli rozszerzające się zmiany chorobowe (SLE)!

Firma Merck (Merck KGaA) ogłosiła niedawno dane po analizie badania klinicznego fazy 2 na 37. Kongresie Europejskiego Stowarzyszenia Leczenia i Badań nad Stwardnieniem Rozsianym (ECTRIMS), które potwierdziły: przepuszczalność jamy ustnej, ośrodkowego układu nerwowego (OUN) , W pełni kowalencyjny inhibitor kinazy tyrozynowej Bruton' (BTKi), evobrutynib, może wpływać na uszkodzenia mózgu związane z przewlekłym stanem zapalnym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), co czyni go pierwszym, którego udowodniono, że znacząco zmniejsza zmiany związane z powolnym rozszerzeniem ( wolno rozszerzająca się zmiana, SEL) BTKi. SEL jest przewlekłą, aktywną zmianą demielinizacyjną w stwardnieniu rozsianym (MS) i jest uważana za wczesny wskaźnik progresji choroby.

Analiza badania fazy 2 oceniała wpływ leczenia ewobrutynibem na objętość SEL od badania początkowego do 48 tygodnia. W porównaniu z placebo, ewobrutynib zmniejszał objętość SEL w sposób zależny od dawki, przy czym 75 mg dwa razy dziennie miało największy wpływ (p =0,047). W analizie podgrup wpływ evobrutynibu na objętość SEL był również szczególnie widoczny u pacjentów z cięższą chorobą.

SEL jest potencjalnym wynikiem akumulacji uszkodzeń neuronów, zwłaszcza utraty aksonów, a jej występowanie nie ma nic wspólnego z ostrym stanem zapalnym związanym ze zmianami Gd+. Wyniki te, w połączeniu z wcześniej zgłoszonym zmniejszeniem zmian Gd+, wskazują, że evobrutynib może zmniejszać ostre i przewlekłe zapalenie układu nerwowego, które łącznie przyczyniają się do pogorszenia niepełnosprawności. Analiza ta po raz pierwszy pokazuje, że inhibitory BTK mogą znacząco zmniejszyć objętość SEL u pacjentów z nawracającym SM, dostarczając dalszych dowodów potwierdzających mechanizm działania ewobrutynibu w leczeniu RMS i podkreślając potencjalny wpływ tej cząsteczki na neurodegenerację i postęp choroby.

Oprócz pomiaru objętości SEL, ocena poziomów łańcucha lekkiego neurofilamentów we krwi (NfL) jest kolejną nowo pojawiającą się metodą oceny progresji choroby stwardnienia rozsianego. Udostępnione wcześniej dane wykazały, że ewobrutynib znacznie obniżył poziom NfL we krwi już w 12. tygodniu, a w czasie ostatniej analizy poziomy NfL nadal spadały po 24 tygodniach.

Kolejny fragment nowych danych z analizy pośmiertnej badania fazy 2 ogłoszony na spotkaniu pokazał, że wysoki poziom wyjściowy NfL może przewidywać nawrót i wzrost aktywności zmian w obrazowaniu rezonansem magnetycznym (MRI). W porównaniu z placebo lub 25 mg evobrutynibu (raz dziennie), 75 mg evobrutynibu (raz dziennie) lub dwa razy dziennie podczas 24-tygodniowego okresu leczenia może zmniejszyć MRI i wyniki nawrotów, nawet u pacjentów z zaawansowanym stwardnieniem rozsianym z wysokim wyjściowym stężeniem NfL. Te wstępne ustalenia z danych NfL i danych SEL nadal pokazują potencjalne korzyści ewobrutynibu w progresji choroby.

Podczas spotkania ogłoszono również najbardziej obszerny zestaw danych dotyczących bezpieczeństwa inhibitorów BTK w chorobach autoimmunologicznych. Analiza wykorzystuje dane zbiorcze z 3 badań klinicznych fazy 2 z udziałem 1083 pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) RMS, w tym różne dawki (25 mg lub 75 mg raz dziennie lub 50 mg lub 75 mg 2 razy dziennie). Analiza wykazała, że ​​ewobrutynib był ogólnie dobrze tolerowany, a częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z placebo była podobna we wskazaniach i we wszystkich badaniach. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były infekcje dróg moczowych (9,5% vs 8,5% [placebo]), zapalenie nosogardzieli (7,3% vs 5,5% [placebo]), biegunka (6,2% vs 4,8% [placebo]) i podwyższona C aminotransferaza (ALT ) (2,9% w porównaniu z 1,5% [placebo]). Podwyższona transaminaza wątrobowa jest bezobjawowa i odwracalna po odstawieniu leku.

Danny Bar Zohar, MD, szef globalnego rozwoju Merck's Healthcare Business, powiedział: „Istnieje pilna potrzeba nowych terapii dla wczesnego przewlekłego zapalenia nerwów RMS, aby skutecznie zapobiegać postępowi i gromadzeniu się niepełnosprawności. Evobrutinib jest pierwszym tego rodzaju produktem na SEL i NfL. -in-class) Dane BTKi są uważane za prognozujące progresję choroby, co dodatkowo potwierdza nasze przekonanie o potencjale evobrutynibu jako najlepszej opcji leczenia dla pacjentów z nawrotowym SM.&cyt;

struktura chemiczna ewobrutynibu

Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego i najczęstszą nieurazową, powodującą niepełnosprawność chorobą neurologiczną u młodych ludzi. Szacuje się, że na SM cierpi około 2,8 miliona osób na całym świecie. Chociaż objawy mogą się różnić, najczęstsze objawy SM to niewyraźne widzenie, drętwienie lub mrowienie kończyn oraz problemy z siłą i koordynacją. Najczęściej występuje typ nawrotowy stwardnienia rozsianego.

Evobrutinib (M2951) jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego w celu zbadania jego potencjału w leczeniu SM. Lek jest doustnym, wysoce selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona' (BTK). BTK odgrywa ważną rolę w rozwoju i funkcjonowaniu różnych komórek układu odpornościowego, w tym limfocytów B i makrofagów.

Ewobrutynib ma na celu hamowanie głównych odpowiedzi komórek B, takich jak proliferacja, uwalnianie przeciwciał i cytokin, bez bezpośredniego wpływu na limfocyty T. Uważa się, że hamowanie BTK hamuje komórki wytwarzające autoprzeciwciała. Badania przedkliniczne wykazały, że hamowanie BTK może mieć działanie terapeutyczne w przypadku niektórych chorób autoimmunologicznych. Obecnie globalny projekt rozwoju klinicznego III fazy ocenia evobrutinib w leczeniu SM. Projekt obejmuje 2 kluczowe badania III fazy, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutinib jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego i nie został zatwierdzony przez żaden kraj.