Eli Lilly LOXO-305 wykazała silną skuteczność w leczeniu pacjentów z PBL/SLL z kowalencjowymi inhibitorami BTK!

Loxo Oncology, firma onkologiczna pod eli Lilly, ogłosiła niedawno ukierunkowane leki przeciwnowotworowe LOXO-305 w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) i chłoniaka drobnokomórkowego na 62 dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii (ASH). SLL) Najnowsze dane z globalnego badania klinicznego FAZY 1/2 BRUIN. LOXO-305 jest badaniem, wysoce selektywnym, niepublicznym, inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).

Dane pokazują, że u pacjentów z PBL/SLL, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorem BTK, ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynosi 62%, a u pacjentów z kontynuacją 10 miesięcy lub dłużej, ORR wzrasta do 84%, niezależnie od poprzedniego BTK ORR jest zgodny z przyczyną odstawienia inhibitora lub statusu mutacji BTK. Podobne orry obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali wszystkie rodzaje dostępnych terapii (chemioterapia, przeciwciała anty-CD20, inhibitory BTK, inhibitory BCL2, inhibitory PI3Kδ). Wśród pacjentów, u których stan został umorzony, 94% jest nadal w remisji i nadal jest leczonych.

Anthony Mato, MD, dyrektor Programu CLL w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, powiedział: "Dane opublikowane na ASH ujawnia, że LOXO-305 jest mocno wstępnie leczone (mocno wstępnie leczone) ) Ma zachęcające i spójne bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów z PBL i SLL, niezależnie od poprzednich terapii, powodem przerwania tych terapii, czy też istnieją mutacje oporności. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali kowalentne leczenie inhibitorem BTK Ponieważ coraz częściej potrzebujemy nowych terapii, LOXO-305 może pozwolić nam na dalsze leczenie pacjentów w tej samej klasie biologicznej leków przed wypróbowaniem bardziej złożonych metod leczenia."

David Hyman, Dyrektor Medyczny Loxo Oncology, powiedział: "Dane LOXO-305 nadal przekraczają nasze oczekiwania i jesteśmy bardzo podekscytowani tym, co te dane oznaczają dla pacjentów z PBL i SLL. Te nowe dane dodatkowo potwierdzają naszą tezę, że ten odwracalny tryb wiązania leku, wysoka selektywność i silna farmakologia zapewniają zróżnicowaną opcję leczenia białaczki i chłoniaka z komórek B. Z niecierpliwością czekamy na rozpoczęcie trzeciego etapu projektu w 2021 roku."

Kluczowe dane ogłoszone na dorocznym spotkaniu ASH obejmują: Według danych z 27 września 2020 r. do badania włączono łącznie 323 pacjentów, w tym 170 pacjentów z PBL/SLL, 61 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) oraz 26 kulek olbrzymich Fahrenheita Pacjenci z albuminemią (WM) i 66 pacjentów z innymi chłoniakami z komórek B. Pacjenci z PBL/SLL otrzymywali wcześniej mediana 3 opcji leczenia, 86% otrzymało leczenie inhibitorem BTK, 90% otrzymało przeciwciało anty-CD20, 82% otrzymało chemioterapię, 34% otrzymało leczenie wenetoklaksem (lek hamujący BCL-2), 21% otrzymało inhibitor PI3K, 6% otrzymało krajowe leczenie CAR-T, a 2% otrzymało przeszczep allogeniczny.

Analiza farmakokinetyczna fazy eskalacji dawki wykazała, że ekspozycja na stosunek dawki do dawki wykazywała spójność w całym zakresie dawek od 25 mg do 300 mg na dobę, przy niskiej zmienności między pacjentami. Podczas całego okresu dawkowania dawka 100 mg i wyższa raz na dobę przekraczała docelowy zasięg BTK IC90. Odpowiedź na leczenie obserwowano od pierwszego poziomu dawki.

Dane dotyczące skuteczności produktu ASH opierają się na ocenie remisji badania. Wśród 139 pacjentów z PBL/SLL leczonych na wszystkich poziomach dawek, 88 było w remisji, w tym 69 częściowej remisji (PR), 19 częściowej remisji z limfocytozą (PR-L), 45 stabilną chorobą (SD), Jeden przypadek postępującej choroby (PD) i 5 przypadków przerwano przed pierwszą oceną skuteczności i uznano je za nieocenione (NE). Wyniki wykazały, że ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wyniósł 63% (95%CI: 55–71).

ORR jest spójny w różnych podgrupach pacjentów z PBL/SLL, w tym: (1) Wśród 121 pacjentów z leczeniem wstępnym BTK z efektywną skutecznością, ORR wynosił 62% (95%CI: 53-71), obserwowano przez 10 miesięcy U pacjentów dłużej niż ten, ORR wzrósł do 84% (21/25). Z biegiem czasu pogłębienie tej odpowiedzi jest zgodne z innymi inhibitorami BTK, co wskazuje, że ogólna skuteczność LOXO-305 będzie nadal wzrastać wraz z dalszymi działaniami następczymi. (2) ORR pacjentów, którzy wcześniej zaprzestali stosowania kowentnych inhibitorów BTK z powodu progresji choroby (67%[53/79]) był podobny do pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu toksyczności lub innych przyczyn (52%[22/42]). (3) ORR pacjentów z mutacją BTK C481 (71%[17/24]) jest podobny do orr u pacjentów bez mutacji BTK C481 (66%[43/65]). (4) ORR wynosił 69% (27/39) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, kowalentne inhibitory BTK i inhibitory BCL-2. (5) ORR wynosił 58% (7/12) u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali wszystkie 5 rodzajów dostępnych terapii PBL/SLL (w tym chemioterapię, kowencyjne inhibitory BTK, inhibitory BCL-2, inhibitory PI3K). (6) Wśród 28 pacjentów z delecjam 17p, mutacją TP53 lub obu, ORR wynosił 79% (22/28).

Od daty odcięcia danych 88% pacjentów z PBL/SLL nadal otrzymuje leczenie produktem LOXO-305. Skuteczność można ocenić. Mediana czasu obserwacji pacjentów z PBL/SLL wynosi 6 miesięcy. Wśród 88 pacjentów z PBL/SLL w remisji, z wyjątkiem 5 pacjentów (4 przypadki postępy, 1 przypadek PR i zdecydowali się przerwać przeszczep), reszta nadal jest leczona. Pacjentów z remisji z najdłuższym czasem obserwacji kontynuował leczenie po 17,8 miesiącach.

Raport na spotkaniu dostarczył danych dotyczących bezpieczeństwa dla całej zarejestrowanej populacji badawczej BRUIN. Wśród 323 pacjentów włączonych do tego badania najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie (20%), biegunka (17%) i stłuczenie (13%). Ponadto dwa rodzaje działań niepożądanych zwykle związanych z inhibitorami BTK, a mianowicie arytmia przedsionkowa i krwawienie, wystąpiły odpowiednio u 2 pacjentów i 1 pacjenta, a naukowcy wierzyli, że nie są one związane z LOXO-305. Przerwanie dawki, zmniejszenie i trwałe przerwanie działań niepożądanych związanych z lekiem obserwowano u 8%, 2,2% i 1,5% pacjentów. Nie ma zgłoszeń toksyczności ograniczającej dawkę i nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki (MTD).

LOXO-305 został odkryty przez Loxo Oncology, amerykańską firmę zajmującą się rozwojem leków precyzyjnych w onkologii, a Eli Lilly nabył ją za 8 miliardów dolarów na początku stycznia tego roku. LOXO-305 jest inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) w zakresie badań, wysoce selektywnych, niekuwalentnych inhibitorów kinazy tyrozynowej (BTK). BTK odgrywa kluczową rolę w szlaku sygnalizacji receptora antygenu limfocytów B i jest niezbędny do rozwoju, aktywacji i przetrwania normalnych białych krwinek (komórek B) i złośliwych komórek B. BTK jest skutecznym celem molekularnym, występującym w wielu białaczkach i chłoniakach z komórek B, w tym przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), makroglobulinemii Waldenstrom, chłoniaku z komórek płaszcza (MCL) i chłoniaku w strefie marginalnej (MZL).

Obecnie dostępne inhibitory BTK nieodwracalnie hamują BTK, a długoterminowa skuteczność tych terapii jest ograniczona przez nabytą oporność, najczęściej przez mutację BTK C481 i nietolerancję z powodu nieukierunkowanego hamowania innych celów komórkowych Suffer. LOXO-305 jest przeznaczony do odwracalnego wiązania się z BTK, utrzymując aktywność w obecności mutacji oporności nabytej C481, unikając jednocześnie innych kinaz niedocelowych zaangażowanych w rozwój kowalentnych i nie kowalentnych inhibitorów BTK.

Oprócz wcześniej ogłoszonego badania MCL fazy 3, Loxo Oncology przygotowuje się do rozpoczęcia 2 globalnych randomizowanych badań klinicznych fazy 3 (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) dla pacjentów z PBL/SLL leczonych BTK, badając LOXO-305 jako pojedyncze leczenie i leczenie skojarzone innymi lekami. Ponadto Loxo Oncology planuje również rozpoczęcie globalnego, randomizowanego badania 3 fazy przewagi head-to-head w 2021 r., porównując LOXO-305 z pierwszym na świecie zatwierdzonym inhibitorem BTK Imbruvica (Ibrutynib) jako leczenie pierwszego rzutu dla PBL/SLL .