Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Faza III Skuteczność przewyższa Pfizer Bosulif (bosutynib)!

Firma Novartis ogłosiła niedawno szczegółowe wyniki badania III fazy ASCEMBL ukierunkowanego leku przeciwnowotworowego asciminib (ABL001) na 62. dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH). Badanie przeprowadzono na pacjentach z przewlekłą białaczką szpikową z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph + CML-CP), którzy wykazują oporność lub nietolerancję na co najmniej dwa inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI). Dane wykazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy: w 24. tygodniu leczenia, w porównaniu z grupą leczoną Bosulifem (bosutynibem), wskaźnik dużej odpowiedzi molekularnej (MMR) w grupie leczonej asciminibem był prawie dwukrotnie większy (25,5% vs 13,2% ; obie ramiona p=0,029). Na podstawie danych badawczych Novartis planuje złożyć nowy wniosek o lek na asciminib w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej w pierwszej połowie 2021 roku.

Chociaż poczyniono znaczne postępy w leczeniu CML, wielu pacjentów otrzymujących dwie lub więcej terapii TKI doświadcza nietolerancji. Na przykład w analizie badań pacjentów, u których nie powiodły się dwa zabiegi TKI, stwierdzono, że aż 55% pacjentów nie tolerowało tego leczenia. Ponadto odsetek lekooporności jest nadal wysoki u pacjentów leczonych na późniejszym etapie; w leczeniu drugiej linii co najmniej 60% chorych nie może osiągnąć MMR, a aż 56% chorych nie uzyskuje pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) w ciągu 2 lat obserwacji. Ponieważ pozostało niewiele opcji leczenia i nie ma obecnie standardu leczenia trzeciego rzutu ustalonego zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia, pacjenci z opornością lub nietolerancją dwóch lub więcej TKI są w grupie wysokiego ryzyka progresji.

Asciminib jest inhibitorem STAMP, któremu FDA przyznała wcześniej Fast Track Status (FTD). Lek jest lekiem, który specyficznie celuje w kieszonkę mirystoilową (STAMP) białka BCR-ABL1, która blokuje BCR-ABL1 w nieaktywnej konformacji. Obecnie dostępne na rynku leki konkurencyjne są łączone z miejscem wiązania ATP białka BCR-ABL1. Asciminib działa poprzez oddziaływanie na inną część kinazy, kieszeń mirystoilową ABL.

Jako inhibitor STAMP, asciminib może przezwyciężyć mutacje w miejscu wiązania ATP BCR-ABL1, co może pomóc rozwiązać oporność na TKI w późniejszym leczeniu CML i może rozwiązać aktywność poza celem, poprawiając w ten sposób rokowanie pacjentów. Obecnie Novartis prowadzi szereg badań klinicznych oceniających asciminib u pacjentów z CML, którzy otrzymali wiele terapii, a także inne TKI do leczenia nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML.

Dr Michael J. Mauro, dyrektor programu Myeloproliferative Tumor Program w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i profesor w Weill Cornell School of Medicine, powiedział: GG: Te ważne dane porównawcze są imponujące i wzmacniają asciminib' zdolność przezwyciężania chorób przewlekłych. CML może odgrywać kluczową rolę w wyzwaniach terapeutycznych napotykanych w późnym okresie leczenia CML. Chociaż pojawienie się i rozwój terapii TKI przyniosło ogromny postęp pacjentom z CML w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci, wielu naszych pacjentów z zaawansowanym leczeniem nadal napotyka niedobór, progresję choroby i nieznośne skutki uboczne."

John Tsai, dyrektor ds. Globalnego rozwoju leków i dyrektor medyczny firmy Novartis Pharmaceuticals, powiedział: „Od wielu lat Novartis jest liderem w dziedzinie badań nad CML i znacząco zmienił rokowania pacjentów. Jesteśmy bardzo dumni, że możemy odpowiadać tym, którzy nie reagują odpowiednio na aktualnie dostępne TKI. Albo nietolerancyjni pacjenci opracowali potencjalnie transformujący lek: nowy typ inhibitora STAMP. W temperamencie po CML istnieją znaczne niezaspokojone potrzeby medyczne. Na podstawie tych wyników uważamy, że asciminib może stać się pacjentem. Ważna nowa opcja. Z niecierpliwością czekamy na udostępnianie danych organom regulacyjnym i przesyłanie danych na całym świecie."

Struktura chemiczna asciminibu (źródło zdjęcia: medchemexpress.cn)

W ostatnich latach nastąpił postęp w leczeniu CML. Podczas leczenia pacjentów z CML Ph + klinicyści mogą wybierać spośród kilku TKI, w tym Gleevec firmy Novartis (imatynib) i Tasigna (nilotynib). Większość pacjentów otrzymujących terapię farmakologiczną nadal żyje po 10 latach, ale nadal są oni zagrożeni progresją choroby.

Chociaż pacjenci oporni na początkowe leczenie mogą przejść na inny TKI (tj. Sekwencyjną terapię TKI), wiele zatwierdzonych terapii jest ukierunkowanych na to samo miejsce wiązania ATP w kinie ABL1. Podobieństwo między tymi terapiami oznacza, że ​​mutacje w jednym regionie kinazy mogą uczynić wiele leków nieskutecznymi. Innymi słowy, sekwencyjne leczenie TKI może wiązać się ze zwiększoną opornością na leki i nietolerancją.

W badaniu ASCEMBL 233 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej asciminib (40 mg dwa razy na dobę, n=157) lub Bosulif (500 mg raz na dobę, n=76). Dane wykazały, że w 24. tygodniu leczenia grupa asciminibu miała wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej niż grupa Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%) i wyższy wskaźnik głębokiej odpowiedzi molekularnej (DMR): 10,8% w grupie Grupa asciminibu 8,9% pacjentów osiągnęło MR4 i MR4,5, w porównaniu z 5,3% i 1,3% w grupie Bosulif.

Częstość występowania działań niepożądanych 3. stopnia (AE) w grupie asciminibu i Bosulif wynosiła odpowiednio 50,6% i 60,5%. W grupie asciminibu odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych wynosił 5,8%, w porównaniu z 21,1% w grupie Bosulif. Podobnie, częstość działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania i (lub) dostosowania dawki w grupie asciminibu była mniejsza niż w przypadku Bosulif (37,8% vs 60,5%). W momencie zaprzestania zbierania danych, większy odsetek pacjentów w grupie asciminib w porównaniu z grupą Bosulif nadal otrzymywał leczenie (61,8% vs 30,3%).

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥3 (częstość GG> 10%) w grupie asciminibu była trombocytopenia (17,3%) i neutropenia (14,7%), natomiast w grupie Bosulif podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) (14,5%), neutropenia (11,8%) i biegunka (10,5%). Dwóch pacjentów (1,3%) w grupie asciminibu (udar niedokrwienny i zator tętniczy) zmarło; w grupie Bosulif zmarł jeden (1,3%) pacjent (we wstrząsie septycznym). Najczęstsze zdarzenia niepożądane (wszystkie stopnie; ≥20%): trombocytopenia (28,8%) i neutropenia (21,8%) w grupie asciminibu, biegunka (71,1%) i nudności (46,1%) w grupie Bosulif, podwyższona aktywność AlAT (27,6 %), wymioty (26,3%), wysypka skórna (23,7%), podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (21,1%), neutropenia (21,1%) i trombocytopenia (18,4%).