Inhibitor kinazy AstraZeneca Koselugo (selumetyb) ma znaczący wpływ i nadal zmniejsza objętość guza

Ostatnio, open label II AstraZeneca ukierunkowane lek przeciwnowotworowy Koselugo (selumetyb) w leczeniu objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków pleksi (PN) u dzieci z nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) Wyniki badania SPRINT Stratum 1 (NCT01362803) zostały opublikowane w Internecie w New England Journal of Medicine (NEJM). Tytuł artykułu brzmi: Selumetynib u dzieci z niesprawnymi nerwicami pleksi.

NF1 jest genetyczną chorobą układu nerwowego, która powoduje wzrost guzów na nerwach. Guzy te (nerwiakowłókniakowłókniakowatowo-pleksi) mogą rosnąć w dowolnym miejscu na ciele, w tym na twarzy, kończynach, wokół kręgosłupa i obszarach w ciele, które mogą wpływać na narządy. Najczęstsze objawy związane z nerwiakowłókniakowatość obejmują zniekształcenie, zaburzenia motoryczne, i ból. Dane z badania SPRINT Stratum 1 pokazują, że leczenie koselugo ma znaczące korzyści kliniczne dla pacjentów, co może nadal zmniejszać objętość guza, łagodzić ból, poprawiać codzienne funkcjonowanie i ogólną jakość życia związaną ze zdrowiem.

Koselugo jest nowatorskim doustnym inhibitorem kinazy, który został zatwierdzony przez US FDA w połowie kwietnia tego roku. Jest on stosowany u dzieci z nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) w wieku 2 lat lub starszych w leczeniu objawów związanych z NF1 i niesprawne zakłopotanie nerwiakowłókniakowatość (PN). Warto wspomnieć, że Koselugo jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez US FDA w leczeniu NF1. Wcześniej, Koselugo otrzymał kwalifikacje sierocych narkotyków (ODD) i przełomowe kwalifikacje narkotyków (BTD) w leczeniu NF1. Koselugo jest inhibitorem kinazy, co oznacza, że działa poprzez kluczowe enzymy, zapobiegając w ten sposób wzrostkomórkom nowotworowym.

Plexus nerwiakowłókniak (PN) (Źródło obrazu: cancerworld.info)

NF1 jest rzadką chorobą, która jest wyniszczająca, postępująca i często powoduje zniekształcenie. Choroba ta zwykle rozpoczyna się we wczesnym okresie życia i jest spowodowana mutacjami lub wadami określonych genów. NF1 jest zwykle diagnozowana we wczesnym dzieciństwie. NF1 występuje u około jednego na 3000 niemowląt i charakteryzuje się zmianami w kolorze skóry (pigmentacja), uszkodzeniem nerwów i kości oraz ryzykiem rozwoju łagodnych i złośliwych nowotworów przez całe życie. 30% do 50% pacjentów z NF1 mają jeden lub więcej nerwiakowłókniaków splotu (PN). Głównym leczeniem PN jest resekcja chirurgiczna. Niestety, ze względu na lokalizację lub objętość tych nowotworów, wielu pacjentów nie nadaje się do operacji. Ponadto NP zwykle powtarza się po optymalnej resekcji chirurgicznej i dlatego stanowi ważny obszar, w którym potrzeby medyczne nie są zaspokojone.

Badanie SPRINT Stratum 1 było sponsorowane przez National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Do badania włączono 50 pacjentów pediatrycznych (mediana wieku 10,2 lat, zakres: 3,5-17,4). Dzieci te miały NF1 I niesprawne PN (zdefiniowane jako PN, które nie mogą być całkowicie usunięte, ale nie stanowią poważnego zagrożenia dla pacjenta). Najczęstsze objawy związane z nerwiakowłókniakowatość są zniekształcenia (44 przypadki), zaburzenia motoryczne (33 przypadki), i ból (26 przypadków). W badaniu, pacjenci wzięli Koselugo 25 mg / m2 (zatwierdzona zalecana dawka) dwa razy na dobę, aż stan pogorszył się lub niedopuszczalne działania niepożądane wystąpiły. W okresie próbnym rutynowo oceniano zmiany objętości guza pacjenta i objawy choroby związane z nowotworem oraz ustalono ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), który został zdefiniowany jako: 3-6 miesięcy przez MRI potwierdzoną całkowitą lub częściową remisją (zmniejszenie objętości guza PN ≥ 20%).

Dane opublikowane na NEJM pokazują, że na dzień 29 marca 2019 r. 35 z 50 pacjentów potwierdziło remisji, czyli całkowita częstość remisji (ORR) Koselugo dwa razy na dobę w monoterapii doustnej wynosiła 70% (n = 35 / 50), wszyscy pacjenci mają częściową remisję (PR). Z 35 pacjentów z potwierdzoną remisji, 28 (80%) wykazano trwałą remisję (czas remisji ≥ 1 rok). W dodatku

W badaniu oceniano również wpływ koselugo na inne wyniki kliniczne, w tym zmiany wad związanych z PN, objawy i zaburzenia czynnościowe. Pomimo małej wielkości próbki pacjentów oceniających każdą zachorowalność związaną z PN (takich jak wady, ból, problemy z siłą i poruszaniem się, kompresja dróg oddechowych, zaburzenia widzenia i dysfunkcja pęcherza lub jelit), braki związane z PN, objawy i funkcje podczas leczenia Uszkodzenia również wykazały poprawę.

W szczególności: Po 1 roku leczenia, pacjent 's zgłaszane ból guza wynik zmniejszył się średnio o 2 punkty, co jest uważane za klinicznie istotną poprawę. Ponadto dzienne funkcje (odpowiednio 38% i 50%) oraz ogólna jakość życia związana ze zdrowiem (odpowiednio 48% i 58%) oraz siła (56%) i zakres ruchu (38%) u dzieci i rodziców raporty W wyniku, zaobserwowano również poprawę znaczenia klinicznego.

W ciągu 3 lat obserwacji wskaźnik przeżycia choroby w grupie leczonej koselugo bez progresji choroby wynosił 84%, w porównaniu z 15% w grupie kontrolnej historii naturalnej. Podczas badania 5 pacjentów przerwało leczenie z powodu możliwych skutków toksycznych związanych z koselugo, a 6 pacjentów pogorszyło się. Najczęstsze reakcje toksyczne to nudności, wymioty, biegunka, bezobjawowy wzrost poziomu fosfokinazy kreatyny, trądzik jak wysypka, paronychia.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym Koselugo jest selumetyb, który jest doustnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy MEK1 / 2. Gen NF1 koduje nerwiakobrominę (nerwiakobrominę), która negatywnie reguluje szlak RAS / MAPK i pomaga kontrolować wzrost komórek, różnicowanie i przeżycie. Mutacje w genie NF1 może spowodować RAS / RAF / MEK / ERK szlak sygnałowy stają się nieuregulowane, co może powodować komórki rosnąć, podzielić, i replikować w sposób niekontrolowany, i może powodować wzrost guza. Selumetynib potencjalnie hamuje wzrost guza poprzez hamowanie enzymu MEK w tej ścieżce. Obecnie selumetynib jest oceniany w badaniach klinicznych w monoterapii i w skojarzeniu z innymi terapiami w leczeniu wielu typów nowotworów.

selumetytynib został odkryty przez Array BioPharma, a AstraZeneca została upoważniona w 2003 roku do uzyskania wyłącznych globalnych praw do związku. W lipcu 2018 r. AstraZeneca i Merck nawiązali strategiczną współpracę w dziedzinie onkologii w celu wspólnego opracowania i komercjalizacji selumetynibu i inhibitora PARP Lynparza na całym świecie. Obecnie obie strony prowadzą badanie kliniczne fazy I / II, SPRINT, w celu zbadania potencjalnych korzyści z selumetynibu u dzieci z niesprawnymi nerwiakowłókniakami splotek związanymi z NF1 (PN).

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest nieuleczalną chorobą genetyczną z częstością około 3000 do 4000 u niemowląt. Choroba jest spowodowana przez spontaniczną mutację lub mutację genetyczną w genie NF1 i wiąże się z wieloma objawami, w tym miękkimi grudkami (podskórnymi nerwiakowłókniakami) na powierzchni skóry i w skórze, pigmentacja skóry (płytki mleczne kawy), w łagodnych guzach osłonki nerwowej (nerwiakowłókniakowatość spektową [PN]) może być również spowodowana u 20% -50% pacjentów. Te nerwiakowłókniaków pleksi (PN) może powodować ból, zaburzenia motoryczne, i zniekształcenia.

Osoby z NF1 mogą wystąpić wiele innych powikłań, takich jak trudności w uczeniu się, skręcanie i zginanie kręgosłupa, nadciśnienie i padaczka. NF1 zwiększa również ryzyko wystąpienia innych nowotworów, w tym złośliwych nowotworów mózgu i nerwów obwodowych i białaczki. Objawy choroby zaczynają się we wczesnym dzieciństwie i różnią się znacznie nasileniem, co może zmniejszyć średnią długość życia nawet o 15 lat.

Źródła:Selumetynib u dzieci z nieoperacyjnymi nerwicowatością pleksi