Lumykras Amgen (sotorasib) zatwierdzony przez UE: Silna skuteczność w leczeniu raka płuc z mutacją KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) ogłosił niedawno, że Komisja Europejska (KE) udzieliła warunkowego zatwierdzenia ukierunkowanego leku przeciwnowotworowego Lumykras (sotorasib): lek jest pierwszym w swojej klasie inhibitorem KRASG12C do leczenia wcześniej otrzymanych dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) z mutacją KRAS G12C z progresją choroby po co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Dalsze zatwierdzanie tego wskazania będzie uzależnione od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w potwierdzających badaniach klinicznych.

Warto wspomnieć, że Lumykras jest pierwszą w UE terapią celowaną mutacji KRAS G12C, która jest jednym z najczęstszych biomarkerów w NSCLC. Szacuje się, że około 13-15% europejskich pacjentów z NSCLC nosi mutację KRAS G12C.

Sotorasib, pierwszy inhibitor KRAS G12C, który wszedł do badań klinicznych, został zatwierdzony przez amerykańską FDA w maju 2021 r. (nazwa handlowa Lumakras) do leczenia pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową potwierdzoną testem zatwierdzonym przez FDA Dorośli pacjenci z mutacją KRAS G12C, miejscowo zaawansowaną lub przerzutową NSCLC. W badaniach klinicznych leczenie sotorazybem wykazało szybkie, głębokie i trwałe działanie przeciwnowotworowe z pozytywnym profilem stosunku korzyści do ryzyka.

Do tej pory sotorasib został zatwierdzony w 35 krajach na całym świecie. W Chinach sotorasib został wymieniony jako "przełomowa terapia" przez Centrum Oceny Leków (CDE) Narodowej Administracji Produktów Medycznych (NMPA) w lutym 2021 r. To oznaczenie jest przeznaczone do leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją KRAS G12C, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię ogólnoustrojową.

Warto zauważyć, że Lumakras jest pierwszą terapią ukierunkowaną na KRAS zatwierdzoną po prawie 40 latach badań oraz pierwszym i jedynym celem zatwierdzonym do leczenia pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC zawierającym mutację KRAS G12C do terapii. NSCLC jest najczęstszym rodzajem raka płuc, stanowiąc około 84% z 2,2 miliona nowo zdiagnozowanych przypadków raka płuc na całym świecie każdego roku. Mutacja KRAS, najczęstsza mutacja czynnika napędzającego w NSCLC, jest obecnie celem "narkotykowym". Mutacje KRAS stanowią około 25% mutacji NSCLC; wśród nich KRAS G12C jest najczęstszym typem mutacji KRAS w NSCLC. Około 13% pacjentów z NSCLC bez płaskonabłonka nosi mutację KRAS G12C.

Zatwierdzenie UE opiera się na pozytywnych wynikach uzyskanych od kohorty pacjentów z zaawansowanym NDRP w badaniu fazy 2 CodeBreaK 100. Badanie jest największym jak dotąd badaniem klinicznym w populacji pacjentów z mutacjami KRAS G12C. Dane z kohorty 124 pacjentów z NSCLC z mutacją KRAS G12C, u których nastąpiła progresja choroby po immunoterapii i (lub) chemioterapii, wykazały, że lek Lumakras był dobrze skuteczny i dobrze tolerowany.

W tej kohorcie pacjenci leczeni produktem Lumakras w dawce 960 mg doustnie raz na dobę mieli wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) wynoszący 37,1% (95% CI: 28,6-46,2), mediana czasu trwania odpowiedzi (DoR) wynosząca 11,1 miesiąca, a wskaźnik kontroli choroby (DCR) wynosił 80,6%, a mediana całkowitego przeżycia (mOS) wynosiła 12,5 miesiąca. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były biegunka (34%), nudności (25%) i zmęczenie (21%). Najczęstszymi ciężkimi (stopnia ≥3) działaniami niepożądanymi były: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT; 5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT; 4%) i biegunka (4%).

Chemiczny wzór strukturalny sotorazybu (AMG510)

Jeden z pierwszych odkrytych onkogenów, KRAS jest zmutowany w około jednej czwartej ludzkich nowotworów i jest jednym z najlepiej zdefiniowanych celów w opracowywaniu leków onkologicznych. Jednak niestety, pomimo obiecujących perspektyw, KRAS był prawie niemożliwy do pokonania przez długi czas. Wynika to z faktu, że białko jest pozbawioną cech, prawie sferyczną strukturą bez oczywistego miejsca wiązania. Trudno jest zsyntetyzować ukierunkowane wiążące i hamujące związki aktywne. To również sprawia, że KRAS jest synonimem "niefarmakologicznych" celów w dziedzinie opracowywania leków onkologicznych.

Sotorasib (AMG 510) jest jednym z pierwszych inhibitorów drobnocząsteczkowych, które z powodzeniem celują w KRAS i wchodzą w rozwój kliniczny człowieka. Może celować i hamować białko KRAS niosące mutację G12C. Sotorazyb specyficznie i nieodwracalnie hamuje proproliferacyjną aktywność zmutowanego białka KRAS G12C poprzez zablokowanie go w nieaktywnym stanie związanym z GDP.

Opracowując sotorazyb, Amgen podjął się jednego z najtrudniejszych wyzwań w badaniach nad rakiem w ciągu ostatnich 40 lat. sotorasib jest pierwszym inhibitorem KRASG12C, który dostał się do kliniki. Obecnie Amgen rozwija największy i najszerszy globalny program rozwoju inhibitorów KRASG12C w niezrównanym tempie, badając ponad 10 kombinacji leków z ośrodkami badań klinicznych na pięciu kontynentach. Do tej pory Lumakras / Lumykras wyleczył ponad 3000 pacjentów na całym świecie poprzez programy rozwoju klinicznego i zastosowanie komercyjne.