Trzecia terapia RNAi firmy Alnylam, Lumasiran, wkrótce zostanie zatwierdzona przez Unię Europejską: leczenie pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals jest światowym liderem w rozwoju terapii RNAi. Jego lek Onpattro (patisiran, preparat dożylny) został zatwierdzony w sierpniu 2018 roku, stając się pierwszym lekiem RNAi dopuszczonym do obrotu od czasu odkrycia zjawiska RNAi 20 lat temu. W listopadzie 2019 roku zatwierdzono jego lek Givlaari (givosiran, preparat podskórny), stając się drugim lekiem RNAi zatwierdzonym na świecie, a także pierwszym globalnym zatwierdzeniem terapii RNA sprzężonej z GalNAc, co stanowi kamień milowy w rozwoju precyzyjnych leków genowych. .

Niedawno firma Alnylam ogłosiła, że ​​Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) wydał pozytywną recenzję sugerującą zatwierdzenie leku RNAi lumasiran do leczenia pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1). Oczekuje się, że Komisja Europejska (KE) podejmie ostateczną decyzję dotyczącą przeglądu w czwartym kwartale 2020 r. Jeśli zostanie zatwierdzony, lumasiran będzie sprzedawany w Europie pod nazwą handlową Oxlumo.

Obecnie lumasiran jest również poddawany przeglądowi priorytetowemu przez amerykańską FDA, a docelowa data wprowadzenia ustawy o opłatach za lekarstwa na receptę (PDUFA) to 3 grudnia 2020 r. W Stanach Zjednoczonych lumasiranowi przyznano status rzadkiej choroby dziecięcej, status leku sierocego (ODD) i przełomowy status leku (BTD) przez FDA w leczeniu PH1. W Unii Europejskiej lumasiranowi przyznano oznaczenie leku sierocego (ODD) i oznaczenie leku priorytetowego (PRIME).

Pierwotny kwas hiperoksalowy typu 1 (PH1) jest postępującą i wyniszczającą chorobą, a przeszczep wątroby jest obecnie jedynym leczeniem, które rozwiązuje pierwotną przyczynę choroby. Choroba jest bardzo rzadką i zagrażającą życiu chorobą, która atakuje nerki i inne ważne narządy. Choroba dotyka niemowlęta, dzieci i dorosłych. Pacjenci są narażeni na powtarzające się i bolesne zdarzenia kamienne, a także postępujące i nieprzewidywalne pogorszenie czynności nerek. , Co ostatecznie prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek, wymagającej intensywnej dializy jako pomostu dla podwójnego przeszczepu wątroby / nerki.

Lumasiran to pierwsza potencjalna terapia wykazująca znaczące zmniejszenie wydalania szczawianów w moczu. Wyniki badania fazy III ILLUMINATE-A (NCT03681184) pokazują, że lumasiran znacząco ogranicza wytwarzanie szczawianów w wątrobie, co może rozwiązać nieodłączny patofizjologiczny problem PH1. Jeśli lumasiran zostanie dopuszczony do obrotu, będzie miał znaczący wpływ kliniczny na pacjentów z PH1.

Pozytywna opinia CHMP jest oparta na wynikach badania ILLUMINATE-A. Jest to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, do którego włączono 30 pacjentów z PH1 w wieku ≥6 lat w 16 ośrodkach klinicznych w ośmiu krajach na całym świecie. Jest to największe badanie interwencyjne przeprowadzone w populacji PH1. W badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2: 1 do leczenia lumasiranem lub placebo. Lumasiran podawano w dawce 3 mg / kg raz w miesiącu przez 3 miesiące, a następnie kwartalną dawkę podtrzymującą. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana wydalania kwasu szczawiowego z moczem w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej lumasiranem w okresie od 3 do 6 miesięcy w porównaniu z grupą placebo.

Wyniki pokazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy (p< 0,0001).="" ponadto="" w="" badaniu="" uzyskano="" również="" statystycznie="" istotne="" wyniki="" w="" zakresie="" drugorzędowych="" punktów="" końcowych="" wszystkich="" sześciu="" warstwowych="" testów="">< lub="0,001)," w="" tym,="" że="" pacjenci="" w="" grupie="" leczonej="" lumasiranem="" osiągnęli="" poziomy="" kwasu="" moczowego="" bliskie="" normalnym="" w="" porównaniu="" z="" grupą="" placebo.="" odsetek="" pacjentów,="" u="" których="" doszło="" do="" normalizacji="" lub="" normalizacji.="" podczas="" badania="" nie="" wystąpiły="" żadne="" poważne="" zdarzenia="" niepożądane,="" a="" lumasiran="" wykazał="" zachęcające="" bezpieczeństwo="" i="" tolerancję,="" a="" ogólna="" sytuacja="" była="" zgodna="" z="" obserwowaną="" w="" badaniach="" fazy="" i="" ii="" i="" otwartych="" badaniach="" rozszerzonych.="" pełne="" wyniki="" badania="" mają="" zostać="" ogłoszone="" na="" międzynarodowej="" konferencji="" oxaleurope,="" która="" odbędzie="" się="" obecnie="" w="" amsterdamie="" 16="" czerwca="" 2020="">

PH1 to bardzo rzadka choroba. Jest to spowodowane nadmierną produkcją kwasu szczawiowego i powoduje niewydolność nerek. Ma znaczną zachorowalność i śmiertelność. Obecnie nie ma zatwierdzonego leczenia. PH1 zwykle rozwija się w dzieciństwie i wymaga natychmiastowej i skutecznej interwencji. Pacjenci z zaawansowanymi stadiami nie mają innego wyjścia, jak dializa.

Lumasiran jest podskórnym lekiem RNAi działającym na oksydazę hydroksykwasu 1 (HAO1), opracowanym do leczenia pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1). HAO1 koduje oksydazę glikolanową (GO). Dlatego też, wyciszając HAO1 i zubożając enzymy GO, lumasiran może hamować i normalizować produkcję kwasu szczawiowego (metabolitu bezpośrednio zaangażowanego w patofizjologię PH1) w wątrobie, potencjalnie zapobiegając w ten sposób postępowi choroby PH1.

Lumasiran przyjmuje najnowszą ulepszoną i stabilną technologię koniugatu chemicznego ESC-GalNAc Alnylam&# 39, która umożliwia podawanie podskórne w celu uzyskania większej skuteczności i trwałości oraz ma szeroki indeks terapeutyczny. Obecnie Alnylam prowadzi dwa inne globalne badania III fazy: (1) ILLUMINATE-B, które ocenia lumasiran w leczeniu pacjentów z PH1 w wieku poniżej 6 lat. Główne wyniki badania zostały ogłoszone we wrześniu br. (2) ILLUMINATE-C ocenia leczenie lumasiranem pacjentów z PH1 w każdym wieku z zaawansowaną chorobą nerek, a wyniki mają zostać uzyskane w 2021 roku.