Terlipressin został odrzucony przez US FDA i został wymieniony w wielu krajach!

Mallinckrodt to globalna specjalistyczna firma farmaceutyczna z siedzibą w Wielkiej Brytanii. Niedawno firma ogłosiła, że US Food and Drug Administration (FDA) wydała pełną nową aplikację leku (NDA) dla terlipresyny (terlipresyny) w leczeniu dorosłych pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1 (HRS-1) List odpowiedzi (CRL). W CRL, FDA stwierdził, że na podstawie dostępnych danych, agencja nie może zatwierdzić obecny NDA terlipresyny i potrzebuje więcej informacji na poparcie pozytywnego przewidywania ryzyka i korzyści terlipresyny w leczeniu hrs-1 pacjentów.

Warto wspomnieć, że w lipcu tego roku, FDA Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee (CRDAC) głosował 8 głosami za i 7 głosami przeciw, zalecając zatwierdzenie terlipresyny. Jednak zalecenia komisji nie są wiążące dla FDA.

W Stanach Zjednoczonych, HRS-1 dotyka 30,000 do 40,000 pacjentów każdego roku, i obecnie nie ma zatwierdzonej terapii lekowej dla HRS-1. Jeśli zostanie zatwierdzony, terlipresyna stanie się pierwszym lekiem w Stanach Zjednoczonych w leczeniu dorosłych pacjentów z HRS-1. Wcześniej, FDA przyznane terlipressin Fast Track Status (FTD) i sierocych status leku (ODD).

Struktura chemiczna terlipresyny (źródło zdjęcia: medchemexpress.cn)

Zespół wątrobowo-nerkowy (HRS) jest poważnym powikłaniem występującym u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, taką jak marskość wątroby z wodobrzuszem, ostra niewydolność wątroby i alkoholowe zapalenie wątroby, z zaburzeniami czynności nerek jako główną manifestacją. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 (HRS-1) jest ostrym, zagrażającym życiu zespołem, który powoduje szybko postępującą ostrą niewydolność nerek u pacjentów z marskością wątroby. Bez leczenia mediana czasu przeżycia choroby wynosi około 2 tydzień, śmiertelność przekracza 80% w ciągu 3 miesięcy. Niedawno opublikowane badanie wykazało, że dane dotyczące absolutorium ze Stanów Zjednoczonych wykazały, że śmiertelność w szpitalach wynosiła 34,2% (n=1133), a kolejne 14,4% (n=475) pacjentów zostało wysłanych do domów hospicjum.

Terlipressin jest silnym analogiem wazopresyny, który selektywnie działa na receptory V1 na komórkach mięśni gładkich tętnic. W Stanach Zjednoczonych i Kanadzie, lek jest badany w leczeniu HRS-1. Poza Stanami Zjednoczonymi i Kanadą, terlipresyna została zatwierdzona do stosowania w wielu krajach. Przez dziesięciolecia lek był standardem opieki nad pacjentami HRS-1. W krajach, w których terlipresyna jest już na rynku, terlipresyna w połączeniu z albuminą jest obecnie zalecanym standardowym schematem opieki dla HRS-1.

Steven Romano, MD, Executive Vice President i Chief Scientific Officer of Mallinckrodt powiedział: "Chociaż jesteśmy rozczarowani pełnym listem odpowiedzi AMERYKAŃSKIEJ FDA na terlippresynę, nadal jesteśmy pewni siły naszych danych z badania FAZY 3 CONFIRM, które są rzadkie Największe badanie kliniczne w tej chorobie. HRS-1 jest złożoną chorobą, która dotyka krytycznie chorą grupę pacjentów. Obecnie nie ma zatwierdzonego leczenia w Stanach Zjednoczonych. Jesteśmy zaskoczeni i nie zgadzamy się z decyzją AMERYKAŃSKIEJ FDA. , I nadal być zobowiązane do poszukiwania wszystkich dostępnych opcji, nadal współpracować z FDA do ubiegania się o zatwierdzenie terlipresyny, aby pomóc rozwiązać ten zespół trudne i zagrażające życiu."

Nowa aplikacja leku terlipressin (NDA) jest częściowo oparta na wynikach badania FAZY III CONFIRM (NCT02770716). Jest to największe badanie prospektywne, jakie kiedykolwiek przeprowadzono na pacjentach z HR-1 (n=300), a także jest wynikiem 17 lat ciągłego rozwoju terlipresyny do obrotu w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Wstępne wyniki badania zostały ogłoszone na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań nad Chorobami Wątroby (AASLD) 2019. W porównaniu z grupą leczoną placebo + albuminą, w grupie leczonej terlipresinem stwierdzono znaczne odwrócenie pogorszenia czynności nerek, długotrwałą ulgę i wczesną terapię zastępczą nerek (RRT). ) Zmniejszenie popytu.

W badaniu CONFIRM zastosowano ścisłe kryteria do zdefiniowania HRS-1. Wyniki wykazały, że w porównaniu z grupą leczoną placebo + albuminą, statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów w grupie leczonej terlipresyną + albuminą osiągnął potwierdzone odwrócenie HRS (VHRSR) Główny punkt końcowy (29,1% vs 15,8%, p=0,012). VHRSR definiuje się jako: 2 kolejne wartości kreatyniny w surowicy [SCr] ≤ 1,5 mg/dl, co najmniej 2 godziny przed 14 dniem lub przed wypisem, po drugim SCr ≤ 1,5 mg/dl, uczestnik nie przetrwa co najmniej 10 dni w przypadku leczenia zastępczego nerkowego [RRT].

Ponadto terlipresyna wykazała również korzyści w czterech wstępnie określonych drugorzędowych punktach końcowych badania, w tym: (1) odwrócenie HRS, zdefiniowane jako SCr ≤ 1,5 mg/dl przed 14 dniem lub przed wypisem (stosunek pacjenta: 36,2% vs. 16,8%, p<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

Pod względem bezpieczeństwa zdarzenia niepożądane (AE) obu grup były podobne. 65% (n=130) w grupie leczonej terlipresyną wystąpiły ciężkie działania niepożądane, a 60,6% (n=60) w grupie placebo. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane obejmowały niewydolność oddechową (10% vs 3%) i ból brzucha (5% vs 1%).