Wyniki kliniczne w 3. stadium leczenia inhibitorem Rubraca mutanta BRCA raka jajnika

Firma Clovis Oncology przedstawiła niedawno dane z randomizowanego badania III fazy ARIEL4 ukierunkowanego leku przeciwnowotworowego Rubraca (rucaparybu) w leczeniu raka jajnika na 52. dorocznym spotkaniu kobiet' s Cancer of the American Society of Gynecological Oncology (SGO) w 2021 r. Dane pokazują, że u pacjentek, które otrzymały wcześniej 2 lub więcej schematów chemioterapii, ze szkodliwymi mutacjami BRCA, zaawansowanym i nawrotowym rakiem jajnika, w porównaniu z chemioterapią standardową (w tym chemioterapią na bazie związków platyny), Rubrac znacząco poprawił przeżycie progresywne (PFS) . Zakończenie badania ARIEL4 jest zobowiązaniem po wprowadzeniu do obrotu Stanów Zjednoczonych i Unii Europejskiej.

Dr Rebecca Kristeleit, koordynatorka badania ARIEL4 i konsultantka onkologiczna z Gay and St. Thomas National Health Trust w Wielkiej Brytanii, powiedziała:" Dane z badania ARIEL4 znacząco poszerzają naszą wiedzę na temat Rubraca u kobiet z Nawrotowy rak jajnika z mutacją BRCA Zrozumienie roli leczenia i klinicznego znaczenia mutacji odwracających BRCA. Jest to ważne, ponieważ kobiety z bardziej zaawansowaną chorobą mają mniej opcji leczenia i coraz ważniejsze jest zrozumienie, w jaki sposób określone mutacje wpływają na wyniki leczenia."

ARIEL4 (NCT02855944) to wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, które wcześniej otrzymało 2 lub więcej schematów chemioterapii, jest całkowicie wrażliwe na platynę lub częściowo wrażliwe na platynę lub oporne na platynę, przenosi mutacje BRCA (w tym mutacje linii zarodkowej i / lub somatyczne mutacja) u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest czas przeżycia bez progresji choroby (InvPFS) oceniany przez badacza, od populacji pierwotnej skuteczności (jeśli jest istotna) do populacji z zamiarem leczenia (ITT) w celu analizy stopniowego spadku. Główna populacja terapeutyczna obejmuje grupę pacjentów ze szkodliwymi mutacjami BRCA, a wykluczeni są pacjenci z mutacjami odwracającymi BRCA. Wykrywanie mutacji BRCA jest określane za pomocą zestawu do badań krwi opracowanego przez Guardant Health. Występowanie mutacji odwracalnych przywracających funkcję białka BRCA jest związane z opornością nowotworów z mutacją BRCA na chemioterapeutyki na bazie platyny i inhibitory PARP, a częstość jest większa u pacjentów opornych na platynę niż u pacjentów wrażliwych na platynę (badanie ARIEL2 Odpowiednio 13% i 2%).

Do badania włączono 349 pacjentów z Ameryki Północnej i Południowej, Europy i Izraela. Główną populację oceniającą skuteczność (n=325) stanowiła grupa pacjentów ze szkodliwymi mutacjami BRCA, a wykluczono grupę pacjentów z mutacjami odwróconymi BRCA określonymi w badaniach krwi.

Wyniki pokazały, że: (1) W głównej populacji skuteczności (n=325) badanie z powodzeniem osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. W porównaniu z grupą chemioterapeutyczną (n=105), grupa Rubraca (n=220) miała statystyki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego InvPFS Znacząca poprawa istotności (mediana InvPFS: 7,4 miesiąca vs 5,7 miesiąca; HR=0,64; p=0,001). (2) W populacji ITT (n=349) badanie osiągnęło również pierwszorzędowy punkt końcowy. W porównaniu z grupą chemioterapii (n=116), grupa Rubraca (n=233) wykazała statystycznie istotną poprawę InvPFS (mediana InvPFS: 7,4 miesiąca vs 5,7 miesiąca; HR=0,67; p=0,002). (3) Pacjenci z mutacjami odwrócenia BRCA stanowili 7% pacjentów włączonych do tego badania. Jak oczekiwano, wyniki InvPFS u tych pacjentów wykazały, że korzyści z leczenia produktem Rubraca były ograniczone.

Bezpieczeństwo produktu Rubraca obserwowane w tym badaniu jest wysoce zgodne z oznaczeniami Stanów Zjednoczonych i Unii Europejskiej. W badaniu zdarzenia niepożądane były zgodne ze znanym bezpieczeństwem produktu Rubraca i chemioterapii. Wśród pacjentów leczonych produktem Rubraca (n=232) najczęstszymi (GG> 5%) zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥3 (TEAE) w trakcie leczenia były niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (22%), neutropenia / umiarkowane bezwzględne zmniejszenie liczby neutrofilów (10 %), zmęczenie / znużenie (8%), trombocytopenia / trombocytopenia (8%) i zwiększona aktywność AlAT / AspAT (8%).

Patrick J. Mahaffy, prezes i dyrektor generalny Clovis Oncology, powiedział:" Dane z badania ARIEL4 zwiększyły naukowe zrozumienie klinicznego zastosowania preparatu Rubraca w leczeniu kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika z mutacją BRCA w porównaniu z chemioterapią (w tym chemioterapia na bazie platyny). Nieustannie staramy się poszerzać możliwości leczenia pacjentów z rakiem iz przyjemnością dzielimy się tymi danymi z lekarzami i ich pacjentami, aby pomóc poprawić rokowanie kobiet z rakiem jajnika."

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym preparatu Rubraca jest rucaparyb, który jest doustnym, małocząsteczkowym inhibitorem polimerazy poli-ADP rybozy (PARP), który może działać na PARP1, PARP2 i PARP3. Rucaparyb może wykorzystywać defekty w szlaku naprawy DNA, aby preferencyjnie zabijać komórki rakowe. Ten sposób działania daje lekowi potencjał do leczenia szerokiego zakresu nowotworów z defektami naprawy DNA. PARP jest powiązany z wieloma typami nowotworów, zwłaszcza rakiem piersi i jajnika.

Obecnie Rubraca ma zatwierdzone 3 wskazania: (1) jako pojedynczy lek do leczenia podtrzymującego dorosłych pacjentek z nawrotowym rakiem nabłonka jajnika, jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej z częściową lub całkowitą remisją chemioterapii zawierającej platynę; (2) Jako terapia jednolekowa dla dorosłych pacjentów z nabłonkiem jajnika, jajowodem lub pierwotnym rakiem otrzewnej, które wcześniej otrzymały 2 lub więcej rodzajów chemioterapii i są nosicielami szkodliwych mutacji BRCA (linii zarodkowej i / lub somatycznej) związanych z nabłonkiem jajnika, jajowodem lub pierwotne leczenie raka otrzewnej. (3) W monoterapii jest stosowany w leczeniu oporności na kastrację z przerzutami, która otrzymała terapię ukierunkowaną na receptor androgenowy (AR) i chemioterapię taksanową oraz przenosi szkodliwe mutacje BRCA (komórki rozrodcze i / lub komórki somatyczne). Dorośli pacjenci z rakiem prostaty (mCRPC).