Badanie kliniczne III fazy dotyczące Lumasiranu w leczeniu pierwotnego kwasu hiperoksalowego typu 1 (PH1) w pediatrii zakończyło się sukcesem!

Alnylam Pharmaceuticals jest światowym liderem w rozwoju terapii RNAi. Jego lek Onpattro (patisiran, preparat dożylny) został zatwierdzony w sierpniu 2018 roku, stając się pierwszym lekiem RNAi dopuszczonym do obrotu od czasu odkrycia zjawiska RNAi 20 lat temu. W listopadzie 2019 roku zatwierdzono Givlaari (givosiran, preparat podskórny), stając się drugim lekiem RNAi zatwierdzonym na całym świecie. Obecnie, inny lek RNAi firmy&# 39, lumasiran, przechodzi priorytetowy przegląd przez amerykańską FDA i przyspieszone zatwierdzenie przez EMA Unii Europejskiej. Lek ten jest stosowany w leczeniu pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1). FDA wyznaczyła docelową datę działania 3 grudnia 2020 r.

Niedawno firma Alnylam ogłosiła pozytywne wyniki badania III fazy u dzieci ILLUMINATE-B oceniającego lumasiran w leczeniu pacjentów z PH1. Jest to siódme badanie III fazy leku RNAi z pozytywnymi wynikami w badaniach klinicznych i pierwsze badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo leków RNAi w leczeniu dzieci poniżej 6 roku życia (w tym niemowląt).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) to jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy, w którym rekrutowano 18 pacjentów z PH1 w wieku poniżej 6 lat (zakres: 3-72 miesiące) w 9 ośrodkach badawczych w 5 krajach na całym świecie Pacjenci pediatryczni. W badaniu lumasiran podawano zgodnie ze schematem dawkowania opartym na masie ciała.

Wyniki pokazały, że w 6. miesiącu leczenie lumasiranem spowodowało klinicznie istotne zmniejszenie stosunku szczawianu do kreatyniny w moczu w porównaniu z wartością wyjściową. Zmniejszenie stężenia kwasu szczawiowego w moczu w stosunku do wartości wyjściowej jest spójne we wszystkich trzech kategoriach wagowych (poniżej 10 kg, 10–20 kg i 20 kg lub więcej). Lumasiran wykazał również pozytywne wyniki w zakresie drugorzędowych punktów końcowych, w tym dodatkowych pomiarów szczawianów w moczu i osoczu. W badaniu nie było żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z badanym lekiem, a ogólne bezpieczeństwo i tolerancja lumasiranu były zgodne z obserwowanymi w badaniu LIMITENT-A. Pełne wyniki badań ILLUMINATE-B zostaną ogłoszone na wirtualnej konferencji ASN 22 października 2020 r.

PH1 (źródło obrazu: era-edta.org)

Dr Pritesh J. Gandhi, wiceprezes i dyrektor generalny projektu Alnylam' lumasiran, powiedział: GG: Z przyjemnością informujemy o tych pozytywnych wynikach i wierzymy, że te wyniki przyniosą nadzieję wielu rodzinom dotkniętym PH1 . Bezpieczeństwo i skuteczność lumasiranu Zgodnie z raportami z badań przeprowadzonych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, udowodniono, że lumasiran może znacznie zmniejszyć produkcję kwasu szczawiowego w wątrobie w każdym wieku. Uważamy, że może to rozwiązać nieodłączny problem patofizjologiczny PH1. Obecnie opieka nad dziećmi i niemowlętami, u których zdiagnozowano PH1 Standardy są bardzo uciążliwe, w tym częsta konieczność zakładania rurki gastrostomijnej w celu nadmiernego nawodnienia, a dla pacjentów, u których rozwinęła się zaawansowana choroba, istnieje ryzyko dializy i ostatecznie narządu przeszczep. Dlatego uważamy, że poziom kwasu szczawiowego w moczu jest znaczący. Redukcja może mieć pozytywny wpływ na progresję choroby i leczenie bardzo młodych pacjentów."

Kim Hollander, dyrektor wykonawczy Fundacji Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation, powiedziała: „Wyniki projektu ILUMINATE-B dają nadzieję rodzinom wielu dzieci dotkniętych PH1. Jest to szczególnie zachęcające, ponieważ dzieci, które mają zaledwie kilka miesięcy, mogą skorzystać z leczenia zapewnianego przez lumasiran w celu kontrolowania produkcji kwasu szczawiowego ze źródła. Dziękujemy firmie Alnylam za nieustające zaangażowanie na rzecz społeczności PH1 oraz za zaprojektowanie i pomyślne uruchomienie projektu dla grup szczególnie wrażliwych pacjentów - badania małych dzieci i niemowląt."

PH1 to bardzo rzadka, postępująca, wyniszczająca choroba, która atakuje nerki i inne ważne narządy. Choroba jest spowodowana nadmierną produkcją kwasu szczawiowego. Podwyższony poziom kwasu szczawiowego w moczu jest związany z progresją do schyłkowej choroby nerek i innymi powikłaniami ogólnoustrojowymi. PH1 może powodować niewydolność nerek, ma znaczną chorobowość i śmiertelność i nie ma zatwierdzonego leku. Obecne metody leczenia nie mogą zapobiec nadprodukcji szczawianu, a jedynie zmniejszyć uszkodzenie nerek i opóźnić postęp ESKD. PH1 dotyka niemowlęta, dzieci i dorosłych. Pacjenci mają do czynienia z powtarzającymi się i bolesnymi zdarzeniami kamienia nazębnego, a także postępującymi i nieprzewidywalnymi pogorszeniami czynności nerek, co ostatecznie prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek, wymagającej intensywnej dializy jako pomostu do podwójnego przeszczepu wątroby / nerki. . PH1 zwykle rozwija się w dzieciństwie i wymaga natychmiastowej i skutecznej interwencji. Zaawansowani pacjenci nie mają innego wyboru, jak dializa. Przeszczep wątroby jest obecnie jedynym sposobem leczenia pierwotnej przyczyny choroby.

Lumasiran jest podskórnym lekiem RNAi działającym na oksydazę hydroksykwasu 1 (HAO1), opracowanym do leczenia pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1). HAO1 koduje oksydazę glikolanową (GO). Dlatego też, wyciszając HAO1 i zubożając enzymy GO, lumasiran może hamować i normalizować produkcję kwasu szczawiowego (metabolitu bezpośrednio zaangażowanego w patofizjologię PH1) w wątrobie, potencjalnie zapobiegając w ten sposób postępowi choroby PH1.

Lumasiran to pierwsza terapia, która wykazała znaczące zmniejszenie wydalania szczawianów w moczu. Wyniki badania III fazy ILLUMINATE-A (NCT03681184) potwierdziły, że lumasiran znacząco zmniejsza wytwarzanie kwasu szczawiowego w wątrobie, ma potencjał rozwiązywania nieodłącznych problemów patofizjologicznych PH1 i może mieć znaczący wpływ kliniczny na Pacjenci z PH1. W Stanach Zjednoczonych FDA przyznała lumasiranowi status leku dziecięcego na rzadką chorobę, status leku sierocego (ODD) i przełomowego statusu leku (BTD) w leczeniu PH1. W Unii Europejskiej lumasiranowi przyznano oznaczenie leku sierocego (ODD) i oznaczenie leku priorytetowego (PRIME). Te kwalifikacje razem podkreślają potencjał lumasiranu w rozwiązywaniu potencjalnych problemów patofizjologicznych PH1.

Lumasiran przyjmuje najnowszą ulepszoną i stabilną technologię koniugatu chemicznego ESC-GalNAc Alnylam&# 39, która umożliwia podawanie podskórne w celu uzyskania większej skuteczności i trwałości oraz ma szeroki indeks terapeutyczny. Obecnie Alnylam prowadzi kolejne globalne badanie III fazy ILLUMINATE-C w celu oceny lumasiranu w leczeniu pacjentów w każdym wieku z zaawansowaną chorobą nerek z PH1, a wyniki mają zostać uzyskane w 2021 roku.