Nowa generacja inhibitora PI3Kδ / Nowa kombinacja przeciwciał monoklonalnych CD20 (umbralisib + Ublituximab) Faza III Sukces kliniczny!

TG Therapeutics to firma biofarmaceutyczna zajmująca się opracowywaniem innowacyjnych terapii dla pacjentów z chorobami zakaźnymi komórkami B. Niedawno firma ogłosiła pozytywne wyniki top-line globalnego testu PHASE III UNITY-CLL. Badanie przeprowadzono u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia (leczenie pierwotne) i nawracającej / opornej (leczonej) przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL) i oceniano skuteczność i bezpieczeństwo połączonego schematu umbralizynibu i ublituksymabu (U2), a w porównaniu z roztworem obinutuzumabu + chlorambucylu.

Badanie zostało przeprowadzone w ramach umowy o specjalnej ocenie programu (SPA) z FDA. Wyniki wykazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w wstępnie określonej analizie śródokresowej: Według oceny niezależnego komitetu kontrolnego (IRC) w porównaniu z grupą leczoną obinutuzumabem + chlorambucylem, w grupie leczonej U2 nie stwierdzono progresji przeżycia (PFS) Statystycznie istotna poprawa (p<0.0001) was="" achieved,="" and="" treatment="" benefits="" were="" observed="" in="" both="" the="" previously="" untreated="" (initial="" treatment)="" and="" relapsed="" refractory="" (treated)="" cll="" patient="">

Ze względu na doskonałą skuteczność, badanie zostanie zakończone na wczesnym etapie na zalecenie Niezależnej Rady Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB). Według danych z badania, TG planuje przedłożyć schemat U2 dla wniosków regulacyjnych dla pacjentów z PBL, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia (leczenie początkowe) i nawracających / opornych /leczonych pacjentów z PBL do końca 2020 roku.

Umbralizib jest doustnym, raz na dobę inhibitorem PI3Kδ nowej generacji, który jednoznacznie hamuje CK1-ε, co może pozwolić mu przezwyciężyć niektóre problemy z tolerancją związane z inhibitorem PI3Kδ pierwszej generacji. ublituksymab jest nowatorskim glikodiennierze przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, które jest ukierunkowane na unikalny epitop antygenu CD20 na dojrzałych limfocytach B.

Jeśli zostanie zatwierdzony, U2 zapewni nowy schemat niechedyzjoterapeucyjny pacjentom z PBL, którzy wcześniej nie byli leczeni (leczenie początkowe) i pacjentów z PBL, którzy nie powiódł się lub nawrócił się do wcześniejszego leczenia.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest najczęstszym rodzajem białaczki dorosłych. Szacuje się, że w 2020, więcej niż 20,000 nowych przypadków PBL zostanie zdiagnozowanych w Stanach Zjednoczonych. Chociaż objawy PBL mogą zniknąć na jakiś czas po początkowym leczeniu, choroba jest uważana za nieuleczalną, a wiele osób będzie wymagało dodatkowego leczenia z powodu nawrotu komórek nowotworowych.

John Gribben, MD, profesor onkologii medycznej, Barts Cancer Institute, Londyn, Wielka Brytania, powiedział: "Jesteśmy bardzo zadowoleni, że to ważne badanie jest w pierwszej linii i nawrotowych / opornych pacjentów z PBL Połączenie umbralizynibu i ublituximab osiągnęła pozytywne wyniki. Dzisiejsze wyniki oznaczają pierwsze udane badanie kliniczne III fazy oparte na schemacie leczenia PI3Kδ w populacji pacjentów z PBL, w tym pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni. Obecnie PBL jest nadal Nie ma lekarstwa i nadal istnieje pilna potrzeba nowych możliwości leczenia, zwłaszcza tych, które zapewniają różne mechanizmy i bezpieczne możliwości leczenia. "

ublituksymab jest nowym rodzajem glikowinienkowego przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, które jest skierowane do unikalnego epitopu antygenu CD20 na dojrzałych limfocytach B. Ten epitop różni się od wielu przeciwciał monoklonalnych CD20 obecnie dostępnych na rynku, w tym ofatumumabu, okrelizumabu / rytuksymabu, obinutuzuna (GA101).

Obecnie ublituksymab jest w fazie III rozwoju klinicznego w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) i przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL).

Umbralizib jest dwu działającym inhibitorem fosfoinozydu-3-kinazy δ (PI3Kδ) i kinazy kazeiny 1ε (CK-1ε), co może pozwolić na przezwyciężenie niektórych problemów tolerancji związanych z inhibitorami PI3Kδ pierwszej generacji. Fosfatydyloozytol-3 kinazy (PI3K) jest klasą enzymów zaangażowanych w różnych funkcji komórkowych, takich jak proliferacja komórek i przetrwanie, różnicowanie komórek, transport wewnątrzkomórkowy, i odporność. PI3K ma cztery podtypy (α, β, δ i γ), z których podtyp δ jest silnie wyrażony w komórkach pochodzenia krwiotwórzego, często związanych z chłoniakiem związanym z komórkami B.

Umbrazyb ma moc nanomolarową przeciwko podtypowi δ PI3K i ma wysoką selektywność do podtypów α, β i γ. Umbralizib również jednoznacznie hamuje kinazę kazeinową 1-ε (CK1-ε), która może mieć bezpośredni efekt przeciwnowotworowy, a także może modulować aktywność komórek T związaną z działaniami niepożądanymi zapośrednicami immunologicznymi obserwowanymi wcześniej w inhibitorach PI3K.

Obecnie zatwierdzone inhibitory PI3Kδ są związane z toksycznością zapośredniczem autoimmunologicznym, taką jak hepatotoksyczność, toksyczność płucna i zapalenie jelita grubego. W porównaniu z zatwierdzonymi inhibitorami PI3K, specyficzne różnice umbralizybu, jego unikalny wpływ hamujący na CK1-ε oraz jego unikalna i opatentowana struktura chemiczna mogą mieć zróżnicowane właściwości w klasie inhibitorów PI3K.

W styczniu tego roku, TG rozpoczął składanie nowego wniosku o lek (NDA) do US FDA, starając się o przyspieszone zatwierdzenie umbralizib u pacjentów z wcześniej leczonych chłoniaka marginalnej strefy (MZL) i chłoniaka grudkowego (FL).

Wcześniej, FDA przyznała cztery sieroce kwalifikacje leków (ODD) dla umbralizib, w tym FL i wszystkie trzy MZLs (węzły chłonne, węzły extralymph, i śledziony MZL). Ponadto FDA przyznała umbralizibowi przełomową kwalifikację leku (BTD) w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MZL, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej jedną terapię anty-CD20.