Nowa generacja doustnego PI3Kδ/CK1-ε dual inhibitor ukoniq został zatwierdzony przez US FDA!

TG Therapeutics to firma biofarmaceutyczna zajmująca się opracowywaniem innowacyjnych terapii dla pacjentów z chorobami zakaźnymi komórkami B. Niedawno firma ogłosiła, że U.S. Food and Drug Administration (FDA) przyspieszyła zatwierdzenie ukoniq (umbralizib, 200mg tabletki) do leczenia: (1) otrzymał co najmniej jeden nawrót lub oporności na podstawie schematu anty-CD20 Pacjenci z marginalnym chłoniakiem strefy (MZL); (2) Dorośli pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym (FL), którzy otrzymali co najmniej 3 terapie ogólnoustrojowe. Jeśli chodzi o leki, zalecana dawka leku Ukoniq wynosi 800 mg (4 tabletki), przyjmowana raz na dobę doustnie z jedzeniem.

Warto wspomnieć, że Ukoniq jest pierwszą i jedyną doustną, raz na dobę δ fosfoinozytyd-3 kinazy (PI3K-δ) i kinazy kazeiny 1 zatwierdzone do leczenia nawrotowego/opornego na leczenie MZL i FL. -ε (CK1-ε) podwójnego inhibitora. Na podstawie ogólnych danych dotyczących wskaźnika odpowiedzi (ORR) z badania PHASE 2 UNITY-NHL (NCT02793583), firma Ukoniq uzyskała przyspieszone zatwierdzenie. Dalsze zatwierdzanie tych wskazań będzie zależało od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających. Wśród 2 wskazań wskazanie MZL zostało poddane przeglądowi priorytetowemu. Ponadto, Ukoniq otrzymał wcześniej przełomowe oznaczenie leku (BTD) w leczeniu oznaczenia MZL i orphan drug (ODD) w leczeniu MZL i FL.

Michael S. Weiss, prezes i dyrektor generalny TG Therapeutics, powiedział: "Zatwierdzenie Ukoniq dziś oznacza historyczny dzień dla naszej firmy. Jest to pierwsze zatwierdzenie, które otrzymaliśmy. Bardzo się cieszymy, że możemy zintegrować nowe inhibitory PI3K-δ i CK1-ε, które przynoszą nawrotowe/oporne na leczenie pacjentów z MZL i FL."

Dr Nathan Fowler, przewodniczący badań kohorty MZL&FL w badaniu UNITY-NHL i profesor medycyny na University of Texas MD Anderson Cancer Center, powiedział: "Pomimo postępów w leczeniu, MZL i FL są nadal nieuleczalnymi chorobami. U pacjentów, którzy nawrót choroby po wcześniejszym leczeniu Możliwości leczenia są ograniczone i nie ma wyraźnego standardu opieki. Za zgodą umbralizib, mamy teraz ukierunkowane, doustne, raz na dobę opcji, zapewniając pacjentom nową opcję leczenia, a także do zwalczania tych choroby przynosi nową nadzieję."

Zatwierdzenie to opiera się na danych z dwóch jednorękich kohort w badaniu UNITY-NHL Phase 2b. UNITY-NHL to wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 2b. Dwie kohorty oceniały lek Ukoniq w monoterapii u 69 pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie MZL (wcześniej otrzymywały co najmniej jedno leczenie, w tym protokół anty-CD20), 117 pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie FL (wcześniej otrzymywały co najmniej 2 terapie ogólnoustrojowe, w tym przeciwciało jednoklonowe anty-CD20 i środek alkilujący). Każda kohorta osiągnęła swój pierwszorzędowy punkt końcowy ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR) i osiągnęła 40-50% docelowych wytycznych korporacyjnych potwierdzonych przez Niezależny Komitet Przeglądowy (IRC).

Dane z kohorty MZL wykazały, że ORR wynosił 49%, z czego całkowity wskaźnik odpowiedzi (CR) wyniósł 16%, odsetek odpowiedzi częściowej (PR) wyniósł 33%, a mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została jeszcze osiągnięta. Dane kohortowe FL wykazały: ORR wynosił 43%, z czego CR 3,4%, PR 39%, a mediana DOR wynosiła 11,1 miesiąca. W badaniu, Ukoniq był dobrze tolerowany i bezpieczny.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym leku Ukoniq jest umbralizib, który jest doustnym, jednotorowym inhibitorem o podwójnym działaniu pi3Kδ i CK1-ε, co może pozwolić mu przezwyciężyć niektóre problemy z tolerancją związane z pierwszą generacją inhibitorów PI3Kδ. Fosfatydyloinoilowata-3 kinazy (PI3K) jest klasą enzymów zaangażowanych w proliferację komórek i przetrwanie, różnicowanie komórek, transport wewnątrzkomórkowy, i odporność. PI3K ma cztery podtypy (α, β, δ i γ), wśród których podtyp δ jest silnie wyrażony w komórkach pochodzenia krwiotwórczyego i jest często związany z chłoniakiem związanym z komórkami B.

Umbrazyb ma moc nanomolarową dla podtypu delta PI3K i ma wysoką selektywność dla podtypów alfa, beta i gamma. Umbralizib również jednoznacznie hamuje kinazę kazeinową 1-ε (CK1-ε), która może mieć bezpośredni efekt przeciwnowotworowy, a także może modulować aktywność komórek T związaną z działaniami niepożądanymi zapośrednicami immunologicznymi obserwowanymi w poprzednich inhibitorach PI3K.

Obecnie zatwierdzone inhibitory PI3Kδ są związane z toksycznością autoimmunologiczną, taką jak toksyczność wątroby, toksyczność płucna i zapalenie jelita grubego. W porównaniu z zatwierdzonymi inhibitorami PI3K, różnica swoistości umbralizybu, jego unikalny wpływ hamujący na CK1-ε oraz jego unikalna i opatentowana struktura chemiczna mogą mieć różne cechy w klasie inhibitorów PI3K.

Umbralizib udowodnił swoją aktywność w modelach przedklinicznych i badaniach klinicznych nowotworów hematologicznych. Obecnie badania fazy IIb i III fazy u pacjentów z PBL i NHL nadal oceniają potencjał terapeutyczny umbralizybu.

Oprócz umbralizib, TG rozwija również monoklonalny lek przeciwciała ublituximab (TG-1101), który jest glikowo-chimeryczne przeciwciało monoklonalne IgG1 kierowania CD20. Obecnie jest w fazie III rozwoju klinicznego w celu oceny leczenia raka. (Przewlekła białaczka limfocytowa [PBL], chłoniak nieziarniczy [NHL]) i nierakowa (szpiczak mnogi [MM]).

Ponadto, TG ma szereg aktywów, które weszły w fazę I badań klinicznych, w tym PD-L1 przeciwciało monoklonalne TG-1501, kowalencyjnie związane Brutona tyrozynowej kinazy (BTK) inhibitor TG-1701, itp.