Takeda Maribavir otrzymuje przegląd priorytetów przez US FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ogłosiła niedawno, że U.S. Food and Drug Administration (FDA) przyjęła nową aplikację leku (NDA) dla leków przeciwwirusowych maribavir (TAK-620) i przyznane przegląd priorytetu, który jest stosowany w przeszczepie narządów stałych (SOT). Lub biorców przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT) w leczeniu opornych na leczenie, z lub bez oporności na leki (R / R) zakażenia wirusem cytomegalii (CMV). Jeśli lek maribavir zostanie zatwierdzony, będzie pierwszym i jedynym lekiem stosowanym u biorców przeszczepu w leczeniu zakażenia R/R CMV po przeszczepie.

CMV jest wirusem DNA β podrodziny opryszczki, o wysokim stopniu specyficzności gatunku. Ludzie są jedynym zastępem ludzkiego wirusa cytomegalii (HCMV). CMV jest częstym wirusem, który może zainfekować ludzi w każdym wieku. W wieku 40 lat ponad połowa dorosłych została zarażona CMV, a większość z nich nie ma objawów ani objawów. Jednak u osób z osłabioną odpornością (w tym biorców przeszczepu narządów lub komórek macierzystych) zakażenie CMV jest poważnym powikłaniem klinicznym, które może prowadzić do inwazyjnej choroby tkanek i ostatecznie śmiertelne. Istniejące terapie przeciwwirusowe mogą być stosowane w leczeniu CMV, ale te terapie mogą być ograniczone w ich stosowaniu ze względu na działania niepożądane i /lub oporność na leki.

Maribavir jest doustnie biodostępnym związkiem przeciwcymigieno-cytomegalii (CMV). Jest to obecnie jedyny w fazie 3 rozwoju klinicznego, stosowane w przeszczepie narządów stałych (SOT) lub przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT) w leczeniu po przeszczepie leków przeciwwirusowych u pacjentów z zakażeniem CMV / chorobą. Maribavir jest jedynym lekiem przeciwwirusowym CMV, który zwalcza i hamuje kinazę białkową UL97 i jej naturalne podłoże. Obecne zarządzanie CMV wiąże się z trudnymi kompromisami, w tym z zarządzaniem toksycznością i klirensem wirusowym. Jeśli zostanie zatwierdzony, maribavir będzie mógł na nowo zdefiniować leczenie opornego CMV po przeszczepie, niezależnie od oporności.

badanie maribavir NDA opiera się na głównym badaniu fazy 3 TAK-620-303 (PRZESILENIE, NCT02931539), którego główne wyniki zostały ogłoszone na konferencji transplantacyjnej i terapii komórkowej (TCT) w lutym tego roku, a wyniki analizy podgrupy zostały opublikowane w marcu tego roku w 2021 r. Ogłoszone na 47 dorocznym spotkaniu Europejskiego Towarzystwa Transplantacji Krwi i Szpiku (EBMT). Główne wyniki pokazują, że maribavir wykazuje doskonałą skuteczność w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem przeciwwirusowym (IAT), osiągając pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe badania. Ponadto maribavir ma niższą toksyczność związaną z leczeniem w porównaniu z konwencjonalnymi lekami przeciwwirusowymi. Wyniki analizy podgrup potwierdzają wyniki skuteczności w całej randomizowanej populacji.

Obi Umeh, MD, wiceprezes Takeda i szef globalnego projektu maribavir, powiedział: "CMV jest jednym z najczęstszych zakażeń wirusowych u biorców przeszczepu. Obecnie możliwości leczenia przeciwwirusowego są ograniczone. Lekarze muszą być ostrożni między usuwaniem wirusów i leczenia skutków ubocznych. równowaga, która może mieć wpływ na opiekę nad pacjentem i wyniki przeszczepów. Fda akceptacji NDA jest ważnym kamieniem milowym dla projektu maribavir iść do przodu. Jeśli zostanie zatwierdzony, maribavir może zmienić krajobraz leczenia CMV po przeszczepie."

struktura molekularna maribavir

Badanie TAK-620-303 przeprowadza się u biorców przeszczepów opornych na leki opornych na leki (R/R) zakażenia/choroby cytomegalii (CMV), a lek przeciwwirusowy TAK-620 (maribavir) będzie badany. ) Porównano konwencjonalne leki przeciwwirusowe (leczenie wyznaczone przez badacza [IAT], połączenie jednego lub więcej z następujących leków: gancyklowir [gancyklowir], valgancylovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], zachodni Dofovir [cydofowir]). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest wskaźnik klirensu wiremii CMV potwierdzony w 8 tygodniu leczenia (koniec okresu leczenia), a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym jest wskaźnik klirensu CMV i kontrola objawów utrzymana do 16 tygodnia.

Wyniki badania przeprowadzonego w całej badanej populacji wykazały, że maribavir był lepszy od konwencjonalnego leczenia przeciwwirusowego pod względem częstości klirensu wiremii CMV w 8 tygodniu badania. W szczególności: w ósmym tygodniu badania, wśród biorców przeszczepu, którzy otrzymywali leczenie przeciwwirusowe, z opornością na leki lub bez (R/R), chorobą/zakażeniem CMV, odsetek pacjentów, u którzy uzyskali potwierdzony klirens wiremii CMV, Grupa leczona maribawirem (55,7%, n=131/235) była ponad dwukrotnie większa niż w grupie leczonej konwencjonalnie (23,9%, n=28/117) (skorygowana różnica [95%CI]: 32,8%[22,8–42,7]; p<>

Dane z analizy podgrupy wykazały, że wśród biorców przeszczepu potwierdzonych jako oporne na genotyp zakażenia CMV w badaniu wyjściowym, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli potwierdzone klirens wiremii CMV w 8 tygodniu badania (pod koniec okresu leczenia), leczonych maribawirem Grupa (62,8%, 76/121) była ponad 3 razy większa niż w grupie leczonej IAT (20,3%, 14/69) (skorygowana różnica [95%CI]: 44,1% [31,3; 56,9]).

W tym badaniu biorcy przeszczepu leczeni maribawirem wykazywali mniejszą częstość występowania toksyczności związanych z leczeniem, które są powszechne w konwencjonalnym leczeniu przeciwwirusowym. W szczególności biorcy przeszczepu leczeni maribawirem mieli mniejszą częstość występowania neutropenii związanej z leczeniem w porównaniu z biorcami przeszczepu leczonymi walgancyklowirem/gancyklowirem (1,7%[4/234] vs 25%[14/56]), w porównaniu z biorcami przeszczepu leczonymi foskarnetem, częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek związanego z leczeniem jest mniejsza (1,7%[4/234] w porównaniu do 19,1[9/47]). Częstość występowania działań niepożądanych (TEAE) podczas leczenia dowolnego stopnia w grupie leczonej maribavirem i w grupie leczonej konwencjonalnie wynosi odpowiednio 97,4% (228/234) i 91,4% (106/116). Najczęstsze TEAE w grupie maribavir były zaburzenia smaku (35,9%, 84/234), nudności (8,5%, 20/234) i wymioty (7,7%). Częstość występowania teae w grupie maribavir i konwencjonalnej grupy leczonej, które doprowadziły do przerwania badania leku były odpowiednio 13.2% (31/234) i 31.9% (37/116). Odnotowano 2 zgony z powodu ciężkich teaes związanych z leczeniem (1 w każdej grupie leczonej).

Cytomegalovirus (CMV) jest wirusem opryszczki beta, który zwykle infekuje ludzi; 40%-100% dorosłej populacji ma serologiczne dowody wcześniejszego zakażenia. CMV jest zwykle utajone i bezobjawowe w organizmie, ale może być reaktywowana podczas immunosupresji. U osób z osłabionym układem odpornościowym mogą wystąpić poważne choroby, w tym pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne związane z różnymi przeszczepami, takimi jak przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT) lub przeszczep narządów stałych (SOT). Wśród około 200 000 przeszczepów dla dorosłych każdego roku, CMV jest jednym z najczęstszych zakażeń wirusowych u biorców przeszczepu. Szacowana częstość występowania u biorców przeszczepu SOT wynosi 16-56%, a częstość występowania u biorców przeszczepu HCT wynosi 30-70%. U biorców przeszczepu reaktywacja CMV może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym utraty przeszczepionych narządów, a w skrajnych przypadkach może być śmiertelna. Istniejące terapie w leczeniu zakażenia CMV po przeszczepieniu mogą wykazywać poważne działania niepożądane, wymagać dostosowania dawki lub nie hamować odpowiednio replikacji wirusa. Ponadto istniejące terapie mogą wymagać lub przedłużać hospitalizację z powodu podawania.

Maribavir należy do klasy leków zwanych nukleozydami benzimidazolowymi, które mogą hamować kinazę białkową UL97 CMV, co może mieć wpływ na kilka kluczowych procesów replikacji CMV, w tym replikację wirusowego DNA, ekspresję genów wirusowych, hermetyzację i dojrzałą powłokę Skorupa ucieka z jądra zakażonej komórki.

Maribavir jest doustnym biodostępnym lekiem przeciwwirusowym, obecnie w fazie III rozwoju klinicznego, oceniającym pod kątem przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub narządów stałych, którym towarzyszy zakażenie CMV i są oporne lub oporne na obecne standardowe leki terapeutyczne CMV Potencjał terapeutyczny u biorców przeszczepu (SOT). Obecnie maribavir nie został zatwierdzony przez żaden kraj. W Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej maribawir otrzymał oznaczenie leku sierocego (ODD) w leczeniu klinicznie ciężkiej wiremii CMV w grupach pacjentów wysokiego ryzyka oraz w leczeniu choroby CMV u pacjentów z obniżoną odpornością. W Stanach Zjednoczonych, maribavir został również przyznany Breakthrough Drug Designation (BTD) dla biorców przeszczepu w leczeniu zakażeń CMV, które są oporne lub oporne na poprzednie terapie. W Chinach maribavir uzyskał dorozumianą licencję na badania kliniczne w kwietniu 2020 r., a jego wskazania rozwojowe to: w leczeniu zakażeń cmv lub chorób.