Dziennik naukowy: Pokonaj lekooporność i wyeliminuj komórki rakowe!

Rak piersi, główny zabójca zdrowia kobiet, zajmuje pierwsze miejsce wśród kobiet na świecie pod względem zachorowalności i umieralności. Wśród pacjentów z rakiem piersi około 75% cierpi na raka piersi z dodatnim receptorem estrogenowym (ERα). Ten rodzaj raka jest obecnie nieuleczalny. Nawet jeśli terapia hormonalna była dostępna w celu zmniejszenia jego nawrotów i śmiertelności, niektóre komórki nowotworowe nadal mają szansę na przeżycie, co prowadzi do pojawienia się nowej lub nabytej lekooporności w guzie pierwotnym i wywołuje raka przerzutowego.

Obecnie leczenie lekoopornego raka piersi ERα-dodatniego jest nadal głównym wyzwaniem klinicznym i u większości pacjentów z rakiem przerzutowym nastąpi nawrót choroby w ciągu 7 lat. Jednocześnie większość immunoterapii kończy się niepowodzeniem. Dlatego też, przy braku alternatywnych metod leczenia, przerzutowy rak piersi ERα-dodatni nadal stanowi niezaspokojoną potrzebę medyczną.

Ostatnio badania kliniczne dotyczące leczenia przerzutowego raka piersi ERα-dodatniego poczyniły znaczne postępy. Zespół badawczy z University of Illinois w Urbana-Champaign opublikował nowe badanie w Science Translational Medicine. Wiązanie receptora estrogenowego w celu wzmocnienia szlaku sygnałowego a-UPR w komórkach rakowych, dzięki czemu leki przeciwnowotworowe z większym prawdopodobieństwem zabijają komórki rakowe. Lek ten może nie tylko szybko wyeliminować 95%-100% komórek rakowych, ale także zapobiegać rozwojowi lekooporności komórek rakowych i hamować nawroty raka.

Przede wszystkim w tym badaniu przeprowadzono test in vitro na ErSO. Wyniki badań pokazują, że ErSO może aktywować oczekiwaną odpowiedź na niesfałdowane białko (a-UPR) in vitro i indukować szybką i selektywną martwicę ERα-dodatnich komórek raka piersi.

Następnie naukowcy przeprowadzili eksperymenty in vivo z ErSO w kilku przedklinicznych ortotopowych i przerzutowych modelach mysich, które niosą heteroprzeszczepy różnych ludzkich linii komórkowych raka piersi lub guzów piersi pochodzących od pacjentów. Wyniki testu pokazują, że ErSO ma znaczący wpływ na duże guzy (~300-400mm3). ErSO podaje się raz dziennie (doustnie, 40 mg/kg, przez 21 dni). Wskaźnik redukcji guza we wszystkich przypadkach przekracza 90%, a 6 myszy Cztery z nich nie miały wykrywalnych guzów. Badania ze zmienną dawką wykazały, że po podaniu ErSO raz w tygodniu dożylnie lub doustnie, w najwyższej dawce, guz uległ całkowitej regresji.

Badacze przetestowali również zdolność ErSO do indukowania regresji zmutowanych guzów ERα. Użyli lucyferazy do transfekcji komórek raka piersi T47D i MCF-7 zawierających mutacje Y537S lub D538G u myszy i podzielili myszy na cztery modele TYS-, TDG-, MYS- i MDG-. Po 7-14 dniach badań wyczerpujące dane z czterech mysich modeli ksenoprzeszczepów guza wykazały, że 38 z 39 guzów uległo regresji do ponad 95%, a 18 z nich do niewykrywalnego poziomu.

Następnie naukowcy ocenili, czy ErSO spowodowało trwałą odpowiedź w modelu myszy TYS. Wyniki testu wykazały, że w ciągu 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia ErSO żadna z myszy nie miała nawrotu guza. Po tym, jak myszy otrzymały suboptymalną dawkę ErSO, guzy wykazywały prawie całkowitą regresję, podczas gdy odrastające guzy były nadal całkowicie wrażliwe na drugi cykl leczenia ErSO. 16 z 17 nawracających guzów ustąpiło w ponad 95%. Jedenaście wyblakło, by być niewykrywalnym.

Aby ocenić skuteczność ErSO na heterogenicznych, zmutowanych ludzkich guzach piersi ERα, naukowcy wykorzystali niezależny od hormonów model PDX o nazwie ST941/HI. Model PDX niesie mutację ERαY537S i jest nowotworem o niskiej ekspresji ERα-dodatnim. Po 14 dniach doustnego podawania ErSO wszystkie guzy ST941/HI ustąpiły i 6 z 10 myszy nie wykryło nawrotu guza nawet 30 dni po zaprzestaniu leczenia.

Ponieważ guzy, które rozprzestrzeniły się na inne części ciała, są odpowiedzialne za zgony większości pacjentów z rakiem piersi, w tym badaniu zbadano również zdolność ErSO do eliminacji guzów w głównych miejscach przerzutów. Naukowcy zaobserwowali u myszy z rozległymi przerzutami do płuc wywołanymi przez wstrzyknięcie do żyły ogonowej, doustne ErSO codziennie, leczenie przez 7 dni, guz u myszy całkowicie ustąpił i po 4 miesiącach nie nastąpił nawrót. W tym samym czasie, leczenie ErSO całkowicie rozwiązało również duże guzy przerzutowe kości i czaszki dwóch myszy, którym wstrzyknięto ksenogeniczne przeszczepy do żyły ogonowej. To pokazuje, że terapia ErSO może znacznie zmniejszyć obciążenie raka przerzutowego.

Nowy lek niskocząsteczkowy ErSO w tym badaniu może nie tylko indukować regresję guza, zapobiegać nawrotom i przerzutom raka, ale także hamować powstawanie lekooporności guza. W tym badaniu na ponad 100 myszach leczonych ErSO naukowcy nie zaobserwowali guzów opornych na ErSO. Nawet w przypadku wznowy guz nawrotowy jest nadal całkowicie wrażliwy na ponowne leczenie ErSO. W porównaniu z inhibitorowymi terapiami przeciwnowotworowymi, małe cząsteczki ErSO mogą indukować regresję guza piersi poprzez nadmierną aktywację ścieżek ochrony komórek nowotworowych, co można opisać jako zupełnie nową strategię przeciwnowotworową, która zapewni nową perspektywę badawczą leczenia raka ze znanymi celami . .