Savolitinib ma wiele niespodzianek i ma wielki potencjał w leczeniu wielu nowotworów

Nieprawidłowa aktywacja szlaku MET można znaleźć w wielu typach nowotworów, zwłaszcza w raku płuca, który jest niezwykle ważnym celem napędowym. Proto-onkogen MET istnieje na długim ramieniu ludzkiego chromosomu 7, a zakodowany produkt białkowy to białko C-MET, które ma aktywność kinazy tyrozynowej. Guzy mogą nabyć nieprawidłowe proliferacji i agresywności poprzez nadmiernie aktywowane HGF / SZLAK MET.

Savolitinib (AZD6094) został odkryty przez Hutchison Whampoa Pharmaceuticals i jest obecnie wspólnie rozwijany przez Hutchison Whampoa Pharmaceuticals i AstraZeneca. Jest wysoce selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora c-Met. Na tegorocznej konferencji medycznej savolitinib był mile zaskoczony i wykazał się dużym potencjałem leczenia.

1. MET wpływa na rokowanie brodawkowatego raka nerkokomórkowego, inhibitory MET są lepsze niż standardowe leczenie

Brodawkowaty rak nerkokomórkowy (PRCC) jest najczęstszym rodzajem nierozwiązywalnego raka nerkokomórkowego, co stanowi około 10% do 15% nowotworów nerkowych. Ponieważ mutacje ONKogenu MET mogą być patogenezą niektórych pacjentów z PRCC, hamowanie szlaku sygnałowego mutacji MET może być odpowiednią terapią ukierunkowaną. Amerykańska Konferencja Onkologii Klinicznej 2020 (ASCO) ogłosiła wyniki badania III fazy SAVOIR w celu dalszej oceny skuteczności savolitynibu w porównaniu ze standardowym leczeniem sunitynibu w PRCC opartym na MET.

Jest to otwarte, randomizowane badanie kliniczne. Pacjenci z przerzutowymi mutacjami PRCC z potwierdzonymi mutacjami MET (MET i (lub) wzmocnienieM HGF, zwiększoną liczbą mutacji w domenie kinazy z przerzutami 7 i (lub) MET) losowo dzielino na dwie grupy, odpowiednio otrzymał leczenie savolitynibem (600m, raz na dobę) i leczenie sunitynibu (50 mg, raz na dobę), leczenie przez 4 tygodnie / przerwanie przez 2 tygodnie. Punktem końcowym badania głównym była ocena niezależnego komitetu kontrolnego (BICR) przeżycia bez progresji choroby (PFS) zgodnie z recist 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują całkowite przeżycie (OS), wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) oraz bezpieczeństwo i tolerancję.

Od odcięcia danych w sierpniu 2019 r. tylko 60 ze 180 planowanych pacjentów zostało randomizowanych (sivotinib n=33, sunitinib n=27). U większości pacjentów zwiększona liczba chromosomów 7 (savolitynib 91%; sunitynib 96%) i nie były leczone wcześniej (savolitinib 85%; sunitynib 93%).

W porównaniu z grupą savolitynib, PFS, OS i ORR z grupy Savolitinib wszystkie poprawiły się numerycznie: PFS grupy Savolitinib i sunitynibu były 7,0 miesięcy vs. 5,6 miesięcy (HR = 0,71, P = 0,313) ; OS były nieoszacowane vs 13,2 miesiąca (HR =0,51, P=0,110); ORR wynosił odpowiednio 27% (9/33) vs 7% (2/27), 6-miesięczny wskaźnik kontroli choroby (DCR) Wynosi odpowiednio 48% vs 37%, a 12-miesięczny DCR wynosi 30% vs 22%.

Chociaż liczba pacjentów i czas obserwacji są ograniczone, sywotynib wykazał zachęcającą skuteczność i w porównaniu z sunitynibem, jego bezpieczeństwo znacznie się poprawiło.

2. Inhibitory MET mogą znacząco hamować wzrost komórek raka żołądka wzmocnionych przez MET

Nieprawidłowa ekspresja mucyny może promować przejście nabłonka i mezenchymalnego (EMT), co prowadzi do powstawania nowotworów. Szlaki związane z nowotworem obejmują c-MET i β-kateniny związane mucyny. 2020ASCO ogłosiło podstawowe badanie, w ramach którego zbadano charakterystykę ekspresji MET, MUC5AC, MUC5B i MUC6 EMT w liniach komórkowych ludzkiego raka żołądka (GC) oraz doprecyzowano różnice w czułości tych linii komórkowych na tepotynibu.

W badaniu oceniano aktywność przeciwnowotworową tepotynibu w liniach komórkowych GC. Wpływ tepotynibu na żywotność komórek (IC50), śmierć komórek apoptotycznych, EMT, c-MET i ścieżki sygnalizacji β-kateniny zostały przeanalizowane przez MTS, cytometrię przepływową, zachodnie blotting i pcr w czasie rzeczywistym (qRT-PCR).

Tepotynibu ma zależny od dawki hamujący wzrost na komórki SNU620, MKN45 i KATO III. wzmocnione przez c-MET i mogą wywoływać apoptozę, ale tepotynib nie ma wpływu terapeutycznego na komórki MKN28 i AGS o obniżonym c-MET. Tepotynibu może również znacznie obniżyć stężenie fosforylowanego c-MET, całkowitego c-MET, fosforylowanego ERK, całkowitego ERK, β-kateniny i białka c-Myc w komórkach SNU620 i MKN45. Wręcz przeciwnie, lek jest mniej aktywny na komórkach KATO III. Tepotynibu znacznie zmniejszył ekspresję MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B i c-Myc oraz innych genów promujących EMT w komórkach MET wyrażających GC oraz zwiększył ekspresję GSK3β i ECAD oraz innych genów hamujących MUC5AC i MUC6 EMT. W modelu przeszczepu myszy objętość guza myszy w grupie leczonej doustnie tepotynibu 10mg/kg mc./d została znacznie zmniejszona, a histologicznie tepotynib wywołał większą martwicę niż grupa kontrolna.

Dane wskazują, że tepotynib może mieć działanie terapeutyczne na GC wzmocnione c-MET i potrzebne są badania kliniczne w celu potwierdzenia tego efektu terapeutycznego.

3. Niedrobnokomórkowy rak płuca - Sevotinib Krajowe Badanie kliniczne fazy II (NCT02897479)

Na dorocznym spotkaniu ASCO w 2020 r. zespół profesora Lu Shun ze Szpitala Thoracic uniwersytetu w Szanghaju w Szanghaju poinformował o leczeniu mutacji pominąć 14 exonów PSC (rak sarkomatoidny płuc) lub innych podtypów NSCLC z Syvotinibem. Najnowsze wyniki badań klinicznych. W tym chińskim wieloośrodkowym, jednouzmiastowym badaniu fazy II uwzględniono 70 pacjentów z mutacjami skoków eksonowych MET 14. Wskaźnik KPB wyniósł aż 35,7%, a 45 przypadków (64,3%) innych podtypów NSCLC. Pacjent otrzymywał sywotynib 600 mg (masa ciała ≥ 50 kg) lub 400 mg (masa ciała<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

Według analizy podgrupy opartej na podtypach patologicznych, ORR pacjentów z PSC wynosił 50%, DCR 90%, a DoR nie został jeszcze osiągnięty; pacjentów z innymi podtypami NSCLC wynosił 48,8%, DCR 95,1%, a DoR 9,6 miesiąca, przy czym mediana PFS wynosiła 9,7 miesiąca. Według analizy podgrupy opartej na liczbie linii leczenia, ORR nowo leczonych pacjentów wynosił 54,2%, a DCR 95,8%; leczonych pacjentów wynosiła 46,0%, a DCR 91,9%, a DoR nie został jeszcze osiągnięty.

Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem sywotynibem (AE) są w większości stopniami od 1 do 2. Najczęstsze działania niepożądane (≥15%) obrzęki obwodowe, nudności, podwyższony poziom AST/ALT i wymioty. Częstość występowania przerwania leczenia z powodu działań niezwiązanych z leczeniem była niska, około 14%, i nie wystąpiło śródmiąższowe zapalenie płuc.

Obecnie, chociaż w Chinach nie zatwierdzono MET-TKI, krajowe badanie kliniczne zarejestrowane w fazie II (NCT02897479) chińskiego oryginalnego MET-TKI Savolitinib dla populacji Chińskiej osiągnęło dobre wyniki. Na podstawie tych badań NMPA leczyła już sawolitynib w leczeniu MET. Nowa aplikacja leku dla NSCLC z 14 mutacjami pomijania eksonów została uwzględniona w przeglądzie priorytetowym. Do tej pory, w badaniach klinicznych z udziałem ponad 1000 pacjentów na całym świecie, Savolitinib wykazał dobrą skuteczność kliniczną w różnych nowotworach z nieprawidłowymi genami MET i ma dopuszczalne cechy bezpieczeństwa. Oczekujemy, że Savolitinib przyniesie nam więcej niespodzianek w dalszych badaniach.