Naukowcy opracowali nową generację inhibitorów kinazy BCR-ABL, które pokonują oporność na imatynib

Liu Qingsong, naukowiec z Instytutu Zdrowia i Technologii Medycznej, Hefei Research Institute, Chińska Akademia Nauk, poczyniła nowe postępy w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowa (CML) i opracowała nową generację inhibitora kinazy BRC-ABL, który może przezwyciężyć wiele mutacji oporności imatynibu CHMFL-48, powiązane wyniki badań zostały opublikowane online w European Journal of Pharmacology.

Przewlekła białaczka szpikowa jest złośliwym hematopoetycznym guzem komórek macierzystych szpiku kostnego, który stanowi około 15% białaczki nowego początku u dorosłych. Gen fuzji BCR-ABL jest głównym czynnikiem prowadzącym do CML, więc został szeroko zbadany jako cel narkotykowy. Jako pierwszy inhibitor BCR-ABL zatwierdzony do obrotu, imatynib został z powodzeniem stosowany w leczeniu CML pierwszego rzutu. Jednak badania wykazały, że przy dłuższym czasie przyjmowania leków nieuniknione jest, że będzie po raz drugi ze względu na cel w klinice. Oporność na leki spowodowana mutacjami. Chociaż leki drugiej linii, takie jak dasatynib, mogą przezwyciężyć pewne mutacje oporności, nie mogą pokonać mutacji T315I u strażnika BCR-ABL. Chociaż lek trzeciej linii panatynib może pokonać mutację T315I, zwiększa ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, nadciśnienia tętniczego i ciężkiej niedrożności tętnic, ograniczając jego zastosowanie kliniczne. Dlatego rozwój inhibitora BCR-ABL, który może pokonać wiele mutacji oporności imatynib i ma dobre bezpieczeństwo, ma ważną wartość kliniczną.

Naukowcy wykorzystali wspomagany komputerowo projekt leków i opracowali wysoce aktywną małą cząsteczkę CHMFL-48 poprzez optymalizację struktury. Badania na poziomie białka i komórek wykazały, że CHMFL-48 może skutecznie hamować kinazę BCR-ABL (wt) typu dzikiego i serię mutacji odpornych na imatynib, w tym T315I, F317L, E255K, Y253F i M351T. W wykrywaniu dróg sygnalizacji sygnałowej typu dzikiego BCR-ABL i BCR-ABL stwierdzono, że CHMFL-48 może znacząco hamować autofosforylację BCR-ABL i jego dalszych ścieżek sygnałowych, takich jak STAT5 i CRKL; i zablokować cykl komórkowy w fazie G0-G1, apoptoza komórkowa jest indukowana. In vivo eksperymenty farmakodynamiczne pokazują, że CHMFL-48 może znacznie hamować wzrost myszy przeszczepionych podskórnych nowotworów zbudowanych przez komórki K562 w dawce 25 mg/kg/dobę, a szybkość hamowania guza (TGI) może osiągnąć 100%. Model myszy skonstruowany przez komórki P210-T315I BaF3 również wykazał się dobrym działaniem przeciwnowotworowym. W dawce 100 mg/kg/dobę, częstość hamowania guza może osiągnąć 48%.