Oxbryta (voxelotor) wchodzi do przeglądu w Unii Europejskiej i jest wymieniony w USA!

Global Blood Therapeutics (GBT) niedawno, Europejska Agencja Leków (EMA) przyjęła Oxbryta (voxelotor) wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) i rozpoczął standardowy proces przeglądu. MAA dąży do EMA do udzielenia Oxbryta pełnej zgody na leczenie niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów z sierpowatokrwinkową chorobą (SCD) pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wcześniej EMA przyznała voxelotor priorytetowe oznaczenie leku (PRIME) i oznaczenie leku sierocego dla SCD.

Jeśli chodzi o regulacje amerykańskie, Oxbryta otrzymał przyspieszone zatwierdzenie FDA w listopadzie 2019 r. w leczeniu niedokrwistości hemolitycznej u dzieci i dorosłych z SCD ≥12 lat. Oxbryta został zatwierdzony przez fda priorytet kanału przeglądu, i zajęło tylko ponad 2 miesiące od przyjęcia nowego wniosku o lek (NDA) do ostatecznego zatwierdzenia. Wcześniej, FDA przyznała voxelotor przełomowe oznaczenie leku (BTD), status fast track, oznaczenie leku sierocego, i rzadkie oznaczenie choroby pediatrycznej w leczeniu SCD. Jako warunek przyspieszonego zatwierdzenia przez US FDA, GBT będzie nadal badać Oxbryta w badaniu HOPE-KIDS 2, który jest po zatwierdzeniu badania potwierdzającego, który wykorzystuje przezczaszkowe Doppler (TCD) prędkość przepływu krwi do oceny redukcji Oxbryta 2- Zdolność 15-letnich dzieci do ryzyka udaru mózgu.

Oxbryta jest pierwszą w swojej klasie, raz na dobę, doustnie lek, i jest pierwszym zatwierdzonym lekiem terapeutycznym bezpośrednio hamują polimeryzacji hemoglobiny sierpowej. Polimeryzacja hemoglobiny jest podstawową przyczyną sierpowatości i zniszczenia czerwonych krwinek SCD. Proces sierponiela może powodować niedokrwistość hemolityczną (zniszczenie czerwonych krwinek prowadzi do zmniejszenia poziomu hemoglobiny), zablokowanie naczyń włosowatych i małych naczyń krwionośnych, które utrudniają przepływ krwi i tlenu w organizmie. Zmniejszony dopływ tlenu do tkanek i narządów może prowadzić do zagrażających życiu powikłań, w tym udaru mózgu i nieodwracalnego uszkodzenia narządów

Aktywny lek Oxbryty nazywa się voxelotor (dawniej GBT440), który działa poprzez zwiększenie powinowactwa hemoglobiny do tlenu. Ponieważ natleniona hemoglobina sierpowata nie polimeryzuje, voxelotor może blokować polimeryzację i wynikające z tego sierponiewzór i zniszczenie czerwonych krwinek. Woxelotor może poprawić niedokrwistość hemolityczną i transport tlenu, i potencjalnie zmienić przebieg SCD.

Ted W. Love, prezes i dyrektor generalny GBT, powiedział: "Sierpowatokrwinkowa choroba (SCD) może mieć katastrofalny wpływ na życie pacjentów i ich rodzin, w tym poważne komplikacje zagrażające życiu, które mogą prowadzić do uszkodzenia narządów i przedwczesnej śmierci. Pomimo ogromnego zapotrzebowania w Europie nie ma obecnie zatwierdzonej terapii, która może zmienić przebieg tej choroby. Z niecierpliwością czekamy na współpracę z EMA, aby jak najszybciej wprowadzić do Europy pierwszy plan leczenia niedokrwistości hemolitycznej SCD."

struktura molekularna voxelotor (źródło zdjęcia: drugapprovalsint.com)

W Europie wniosek Oxbryty o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) opiera się na danych z badania HOPE fazy 3 i badania FAZY 2 HOPE-KIDS 1, z których oba obejmowały pacjentów w zakładach badań klinicznych w Europie. HOPE-KIDS 1 to otwarte, jednodawkowe i wielodawkowe badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i skuteczność eksploracyjną wokselotora w leczeniu pacjentów pediatrycznych (w wieku 4-17 lat) z SCD.

HOPE jest randomizowanym, podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu Fazy 3, prowadzone w 60 instytucjach badawczych w 22 krajach na całym świecie, i ocenia dwa poziomy dawki voxelotor (1500mg i 900mg, raz na dobę podawane doustnie) i placebo Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia SCD. Do badania HOPE włączono łącznie 274 pacjentów z SCD w wieku 12 lat i starszych. Większość pacjentów miała niedokrwistość sierpowatokrwinkową (homozygozuła hemoglobina S lub hemoglobina Sβ0-talasemia), a około dwie trzecie z nich otrzymywało hydroksymocznik na początku badania. Leczenia. W badaniu pacjenci byli losowo podzieleni na grupy w stosunku 1:1:1 i otrzymywali voxelotor 1500mg, 900mg voxelotor lub placebo raz na dobę doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u którzy uzyskali odpowiedź hemoglobiny w analizie z zamiarem leczenia. Odpowiedź hemoglobiny zdefiniowano jako zwiększenie stężenia hemoglobiny większe niż 1,0 g/l w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniu 24.

Wyniki wykazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy: w 24 tygodniu leczenia voxelotor znacznie zwiększał stężenie hemoglobiny i zmniejszał biomarkery hemolizy w porównaniu z placebo. Wyniki te są zgodne z hamowaniem polimeryzacji HbS, voxelotor pokazuje potencjał do poprawy choroby. Szczegółowe dane to: w analizie z zamiarem leczenia odsetek pacjentów z odpowiedzią na hemoglobinę w grupie leczonej woxelotorem 1500mg (51%, 95CI: 41-61) był znacznie wyższy niż w grupie placebo (7%, 95% CI: 1-12). Od początku do 24 tygodnia liczba pacjentów z pogarszającą się anemią w każdej grupie dawek wokselotora była mniejsza niż w grupie placebo. Ponadto w tygodniu 24 poziom bilirubiny pośredniej i odsetek retykulocytów w grupie leczonej wrokselotorem w dawce 1500 mg znacznie zmniejszyły się w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z grupą placebo.

W badaniu HOPE najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej wokselotorem w ciągu 24 tygodni (występujące u ≥10% pacjentów i 3% większe niż w grupie placebo) to ból głowy (26% vs 22%), biegunka (20% vs. 10%), ból brzucha (19% vs 13%), nudności (17% vs 10%), zmęczenie (14% vs 10%), wysypka (14% vs 10%), gorączka (12% vs 7%).

Analiza pełnych danych z badania HOPE dowodzą, że u pacjentów z SCD w wieku 12 lat i starszych voxelotor raz na dobę w dawce 1500 mg może trwale poprawić stężenie hemoglobiny i markery hemolizy w ciągu 72 tygodni leczenia. Leczenie woxelotorem było dobrze tolerowane i nie stwierdzono żadnych nowych problemów z bezpieczeństwem ani tolerancją. 72-tygodniowe wyniki badania HOPE zostały ogłoszone na 62.

Sierpowata choroba (SCD) jest poważną, postępującą i wyniszczającą chorobą genetyczną, która powoduje nieprawidłową produkcję hemoglobiny sierpowej (HbS) z powodu mutacji w genie β-globiny. HbS sprawia, że czerwone krwinki są chore i kruche, co prowadzi do przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej, choroby naczyniowej, nieuchwytnego i bolesnego kryzysu okluzji naczyniowej (LZO). Dla dorosłych i dzieci z SCD oznacza to bolesne kryzysy i inne zmieniające życie lub zagrażające życiu ostre powikłania, takie jak ostry zespół klatki piersiowej (ACS), udar mózgu i zakażenie. Jeśli pacjent przeżyje ostre powikłania, choroby naczyniowe i uszkodzenie narządów końcowych, powstałe powikłania mogą prowadzić do nadciśnienia płucnego, niewydolności nerek i przedwczesnej śmierci.

Jako pierwszy lek w leczeniu przyczyn SCD, przemysł jest bardzo optymistycznie nastawiony do perspektyw handlowych Oxbryta. Organizacja badań rynku farmaceutycznego EvaluatePharma wcześniej wydała raport przewidujący, że Oxbryta stanie się najlepiej sprzedającym się lekiem SCD na świecie, ze sprzedażą, która ma osiągnąć 1,98 miliarda dolarów w 2024 roku, a sprzedaż Zynteglo / LentiGlobin, terapii genowej z Bluebird Bio, osiągnie 1,033 miliarda w tym samym okresie Dolara.

Zynteglo/LentiGlobin to jednorazowa terapia genowa opracowana w leczeniu SCD i β-talasemii. Lek wykorzystuje wektor lentiwirusowy do wszczepienia funkcjonalnej kopii ulepszonej wersji genu β-globiny (gen βA-T87Q-globin) do krwiotwórczych komórek macierzystych (HSC) wyizolowanych od pacjenta in vitro, a następnie komórki są importowane z powrotem do organizmu pacjenta, pacjent ma gen βA-T87Q-globin, a jego czerwone krwinki mogą produkować anty-sierp hemoglobiny HbAT87Q, zmniejszyć odsetek nieprawidłowych hemoglobiny sierpowej (HbS), zmniejszając w ten sposób sierp czerwonych krwinek, hemolizy i innych powikłań. We wrześniu 2020 r. EMA przyznała Zynteglo priorytetową kwalifikację leków (PRIME) w leczeniu SCD.

Jeśli chodzi o regulacje, w czerwcu 2019 r. zynteglo otrzymała warunkowe zatwierdzenie unii europejskiej do stosowania u pacjentów z β-talasemią zależną od transfuzji (TDT), którzy mają 12 lat i więcej oraz genotyp nie-β0/β0. Zatwierdzenie to sprawia, że Zynteglo jest pierwszą na świecie terapią genową TDT. Ale znawcy branży uważają, że większa szansa rynkowa dla leku istnieje w dziedzinie leczenia SCD.