CHMP UE zaleca zatwierdzenie leku Onureg (azacytydyna)

Bristol-Myers Squibb (BMS) ogłosił niedawno, że Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) wydał pozytywną opinię sugerującą, że należy zatwierdzić Onureg (tabletki azacytydyny 300 mg, CC-486). Jako doustna terapia podtrzymująca pierwszego rzutu jest stosowana w leczeniu całkowitej remisji (CR) lub całkowitej remisji (CRi) z niepełnym przywróceniem liczby płytek krwi po leczeniu indukcyjnym (z leczeniem konsolidacyjnym lub bez) i jest nieodpowiedni lub nieodpowiedni do hematopoetyczne komórki macierzyste Dorośli pacjenci z ostrą białaczką szpikową (AML) poddani przeszczepowi (ASCT). Teraz opinie CHMP zostaną przedłożone Komisji Europejskiej (KE) do przeglądu, która zazwyczaj podejmuje ostateczną decyzję w sprawie przeglądu w ciągu 2 miesięcy.

Jeśli zostanie zatwierdzony, Onureg stanie się pierwszą i jedyną jednorazową doustną terapią podtrzymującą pierwszego rzutu w Europie, którą można stosować w leczeniu pacjentów z szerokim podtypem AML w pierwszej remisji. Po pojawieniu się na liście Onureg zajmie się pilnymi potrzebami medycznymi grupy pacjentów z AML w związku z nowym planem leczenia podtrzymującego. Dane z głównego badania QUAZAR AML-001 wykazały, że u pacjentów z pierwszą remisją AML leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu produktem Onureg wykazało znaczące korzyści w zakresie przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia bez nawrotów (RFS) w porównaniu z placebo. Analiza podgrup wykazała, że ​​korzyści w zakresie OS były spójne u pacjentów z CR lub CRi.

W Stanach Zjednoczonych, Onureg został zatwierdzony przez FDA we wrześniu 2020 r. do dalszego leczenia dorosłych pacjentów z AML, którzy po raz pierwszy byli w remisji, w szczególności: do stosowania intensywnej chemioterapii indukcyjnej w celu uzyskania po raz pierwszy całkowitej remisji (CR) lub całkowite odzyskanie liczby krwinek. Kontynuacja leczenia dorosłych pacjentów z AML, którzy są w remisji (CRi) i nie mogą ukończyć intensywnej terapii leczniczej (takiej jak ASCT). AML jest jedną z najczęstszych ostrych białaczek u dorosłych.

Warto wspomnieć, że Onureg jest pierwszą i jedyną kontynuacją leczenia AML zatwierdzoną przez FDA dla pacjentów w remisji. Onureg został zatwierdzony w ramach priorytetowego procesu przeglądu. Jeśli chodzi o leki, Onureg może być kontynuowany do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Ze względu na istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych, Onureg nie powinien zastępować dożylnej lub podskórnej azacytydyny.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym Onureg' jest CC-486 (azacytydyna), który jest doustnym środkiem hipometylującym, który może wiązać się z DNA i RNA, umożliwiając ciągłą regulację epigenetyczną z powodu przedłużonej ekspozycji. Obecnie lek jest opracowywany jako modyfikator epigenetyczny do leczenia różnych nowotworów hematologicznych. Uważa się, że głównym mechanizmem działania leku GG#39 jest hipometylacja DNA i bezpośrednia cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym. Hipometylacja może przywrócić prawidłową funkcję genów niezbędnych do różnicowania i proliferacji.

Struktura chemiczna onurega-azacytydyny

AML jest najczęstszym typem ostrej białaczki. AML zaczyna się w szpiku kostnym, ale szybko dostaje się do krwiobiegu. W przeciwieństwie do prawidłowego rozwoju krwinek, w AML szybkie nagromadzenie nieprawidłowych białych krwinek w szpiku kostnym może zakłócać wytwarzanie prawidłowych krwinek, co prowadzi do zmniejszenia liczby zdrowych białych krwinek, czerwonych krwinek i płytek krwi. AML jest złożoną i różnorodną chorobą, która jest związana z różnymi mutacjami genów. Nieleczony stan zwykle szybko się pogarsza.

Nowo zdiagnozowani dorośli pacjenci z AML mogą zazwyczaj osiągnąć całkowitą remisję poprzez chemioterapię indukcyjną, ale wielu pacjentów ma nawrót choroby i osiąga słabe wyniki. Pacjenci w remisji pilnie potrzebują planu leczenia, który może zmniejszyć ryzyko nawrotu i przedłużyć całkowity czas przeżycia.

Pozytywne opinie CHMP dotyczące przeglądu opierają się na wynikach skuteczności i bezpieczeństwa kluczowego badania fazy III QUAZAR AML-001. Badanie przeprowadzono u nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML, którzy osiągnęli pierwszą całkowitą remisję (CR lub CRi) po otrzymaniu intensywnej chemioterapii indukcyjnej i nie kwalifikowali się do ASCT w czasie badania przesiewowego. Oceniono skuteczność i bezpieczeństwo Onuregu jako leczenia podtrzymującego pierwszego rzutu. Wyniki wykazały, że w porównaniu z placebo preparat Onureg znacząco wydłużył czas przeżycia całkowitego (OS, pierwszorzędowy punkt końcowy) o prawie 10 miesięcy w leczeniu podtrzymującym pierwszego rzutu (mediana OS: 24,7 miesiąca w porównaniu z 14,8 miesiąca, p=0,0009). (RFS, kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) był znacząco zwiększony o ponad dwukrotnie (mediana PFS: 10,2 miesiąca w porównaniu z 4,8 miesiąca, p=0,0001), a wyniki były statystycznie i klinicznie istotną poprawą.

Dr Noah Berkowitz, starszy wiceprezes ds. rozwoju hematologii w Bristol-Myers Squibb, powiedział: „Europa pilnie potrzebuje opcji leczenia podtrzymującego, które wydłużą całkowity czas przeżycia pacjentów z ostrą białaczką szpikową, zwłaszcza doustnych, które można przyjmować w domu. Chociaż wiele ostrych białaczek szpikowych Pacjenci uzyskują remisję poprzez terapię indukcyjną, ale czas trwania remisji leczenia może być krótki, a ryzyko nawrotu jest nadal wysokie, zwłaszcza u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych. Z niecierpliwością czekamy na decyzję Komisji Europejskiej i jesteśmy zaangażowani w dostarczanie innowacyjnych terapii. W oparciu o poprawę długoterminowego rokowania pacjentów Onureg jest dostarczany odpowiednim pacjentom."

QUAZAR AML-001 to międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III. Włączono pacjentów w wieku ≥55 lat, de novo lub wtórną ostrą białaczkę szpikową, cytogenetykę średniego lub wysokiego ryzyka, pierwszą całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niepełnym wyzdrowieniem krwi (CRi) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej. W zależności od wyboru badacza', pacjent otrzymywał intensywną chemioterapię indukcyjną, z chemioterapią konsolidacyjną lub bez, i przed rozpoczęciem badania nie został uznany za kandydata do przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).

Po intensywnej chemioterapii indukcyjnej 81% pacjentów osiągnęło CR, a 19% pacjentów osiągnęło CRi. 80% pacjentów otrzymało co najmniej jeden cykl leczenia konsolidacyjnego przed udziałem w badaniu. 472 pacjentów zostało losowo podzielonych na dwie grupy w stosunku 1:1 i otrzymywało: leczenie produktem Onureg 300 mg (n=238), leczenie placebo (n=234), raz dziennie, każdy cykl leczenia przez 14 dni, co 28 Dzień to cykl. W badaniu pacjenci kontynuują leczenie aż do niedopuszczalnej toksyczności lub progresji choroby.

Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 41,2 miesiąca, grupa leczona Onureg wykazała znaczącą poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego OS w porównaniu z grupą placebo. Mediana OS z punktu czasowego randomizacji w grupie leczonej Onureg wyniosła 24,7 miesiąca, podczas gdy w grupie placebo 14,8 miesiąca (p=0,009; HR=0,69 [95%CI: 0,55, 0.86]) . Pod względem kluczowego drugorzędowego punktu końcowego RFS, mediana RFS wyniosła 10,2 miesiąca w grupie leczonej Onureg i 4,8 miesiąca w grupie placebo (p=0,0001; HR=0,65 [95%CI: 0,52, 0,81]). Niezależnie od kategorii ryzyka cytogenetycznego, wcześniejszego stanu konsolidacji lub stanu CR/CRi w momencie włączenia, OS i RFS w grupie leczonej Onureg były lepsze w porównaniu z grupą placebo. W porównaniu z grupą placebo jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) w grupie leczonej Onureg pozostała niezmieniona w stosunku do wartości wyjściowej.

Mediana przebiegu leczenia Onureg' wynosi 12 cykli (1-80), a placebo to 6 cykli (1-73). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) we wszystkich stopniach Onureg i placebo były nudności (65% vs 24%), wymioty (60% vs 10%) i biegunka (50% vs 22%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi 3.-4. stopnia CC-486 i placebo były neutropenia (41% w porównaniu z 24%), małopłytkowość (23% w porównaniu z 22%) i niedokrwistość (14% w porównaniu z 13%). 34% i 25% pacjentów w grupie leczonej Onureg i grupie placebo miało poważne zdarzenia niepożądane, głównie infekcje, które wystąpiły odpowiednio u 17% i 8% pacjentów w obu grupach. 13% i 4% pacjentów w grupie leczonej Onureg i grupie placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.