Eprenetapopt + azacytydyna jest skuteczna! ---1/2

AML jest najczęstszym rodzajem białaczki dorosłych i ma najwyższą częstość występowania u osób w wieku 60 lat i starszych. Choroba charakteryzuje się nieprawidłową, niedojrzałą proliferacją białych krwinek, co upośledza produkcję normalnych komórek krwi. AML może być nowa, wtórna do progresji innych chorób hematologicznych lub z powodu różnych wcześniejszych nowotworów złośliwych leczonych chemioterapią lub radioterapią. Rokowanie wtórnej AML jest gorsze niż w nowej AML. Mutacje TP53 są związane ze złym ogólnym rokowaniem. Około 20% nowo zdiagnozowanych pacjentów z AML, ponad 30% pacjentów z AML związanych z leczeniem i 70-80% pacjentów ze złożonymi kariotypami ma mutacje TP53.

Gen supresoru guza p53 jest najczęstszym zmutowanym genem w ludzkich guzach, stanowiącym około 50% ludzkich guzów. Mutacje te są zwykle związane z opornością na leki przeciwnowotworowe i słabym przeżyciem ogólnym i stanowią główną niezaspokojoną potrzebę medyczną w leczeniu raka.

mechanizm działania eprenetapoptu

eprenetapopt (APR-246) to mała cząsteczka, która może przywrócić aktywność zmutowanego p53 i wywołać apoptozę. eprenetapopt jest prolekiem, który można przekształcić w aktywny związek metyleno-chinuklidynon (MQ), który jest receptorem Michaela, który wiąże się ze zmutowanym p53 poprzez cysteinę i przywraca budowę i funkcję typu dzikiego p53. Wykazano, że eprenetapopt reaktywuje zmutowane i inaktywowane białko p53, indukując w ten sposób zaprogramowaną śmierć ludzkich komórek nowotworowych.

eprenetapopt zaobserwował przedkliniczną aktywność przeciwnowotworową w różnych nowotworach litych i nowotworach hematologicznych, w tym MDS, AML i raku jajnika. Ponadto zaobserwowano, że eprenetapopt ma silne działanie synergistyczne z tradycyjnymi lekami przeciwnowotworowymi (takimi jak chemioterapia), a także z nowszymi lekami przeciwnowotworowymi opartymi na mechanizmach i immunoonkologicznymi inhibitorami punktów kontrolnych.

Oprócz badań przedklinicznych zakończono projekt kliniczny fazy 1/2, który potwierdził, że eprenetapopt ma dobrą bezpieczeństwo, biologiczną i potwierdzoną odpowiedź kliniczną w nowotworach hematologicznych i guzach litych z mutacją genu TP53. Kluczowe badanie kliniczne fazy 3 eprenetapoptu w połączeniu z azacytydyną (AZA) w leczeniu pierwszego rzutu zmutowanym MDS TP53 zostało zakończone, ale pierwszorzędowy statystyczny punkt końcowy wskaźnika całkowitej remisji (ORR) nie został osiągnięty. Badanie kliniczne fazy 1/2 eprenetapoptu w skojarzeniu z wenetoklaksem i azacytydyną (AZA) w leczeniu pierwszego rzutu mutacją AML TP53 osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności wskaźnika całkowitej odpowiedzi (CRR). Obecnie trwają inne badania kliniczne eprenetapoptu w leczeniu nowotworów hematologicznych i guzów litych.

W Stanach Zjednoczonych FDA przyznała eprenetapopt przełomowe oznaczenie leku (BTD), oznaczenie leku sierocego (ODD) i oznaczenie szybkiej ścieżki (FTD) w leczeniu MDS. Ponadto FDA przyznała również eprenetapopt ODD i FTD do leczenia AML. W Europie Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała również eprenetapoptowi oznaczenie leku sierocego do leczenia MDS i AML.

Oprócz eprenetapoptu, Aprea ma również lek APR-548, który jest nową generacją reaktywatora p53 o małej cząsteczce, który wykazuje wysoką biodostępność doustną w zmutowanych liniach komórek nowotworowych TP53 i ma zwiększoną skuteczność w porównaniu z eprenetapoptem. Jest skuteczny i wykazał hamowanie wzrostu guza in vivo po doustnym podaniu myszom z guzem.