Inhibitor Eisai Tazverik jest dopuszczony do obrotu w Japonii: leczy FL z mutacją EZH2!

Firma Eisai ogłosiła niedawno, że japońskie Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (MHLW) zatwierdziło Tazverik (tazemetostat, tabletki 200 mg) do leczenia pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem grudkowym z mutacją EZH2 (FL). Ogranicza się do użycia, gdy standardowe leczenie nie ma zastosowania.

Tazemetostat to doustny, pionierski inhibitor EZH2, odkryty przez firmę Epizyme. Lek jest lekiem epigenetycznym, który selektywnie hamuje EZH2, epigenetyczny enzym z rodziny metylotransferaz histonowych, który może odgrywać ważną rolę w procesie karcynogenezy. Tazemetostat hamuje EZH2, co może prowadzić do kontrolowania ekspresji różnych genów związanych z rakiem, hamując w ten sposób proliferację komórek nowotworowych. Eisai odpowiada za rozwój i komercjalizację tazemetostatu w Japonii, natomiast Epizyme odpowiada za wszystkie regiony poza Japonią.

Zatwierdzenie to opiera się na wynikach wieloośrodkowego, otwartego, jednoramiennego badania klinicznego fazy II (badanie 206) przeprowadzonego przez firmę Eisai w Japonii oraz wyników innych badań klinicznych przeprowadzonych przez firmę Epizyme poza Japonią. Badanie 206 obejmowało pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie FL z mutacjami w genie EZH2. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), a drugorzędowym punktem końcowym jest bezpieczeństwo.

Do badania 206 włączono pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie pierwotnym chłoniakiem grudkowym (FL) z mutacją genu EZH2. Wyniki wykazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i przekroczył wstępnie ustalony próg remisji nowotworu, który był statystycznie istotny: poprzez wyniki oceny niezależnej komisji oceniającej (IRC), pacjenci z nawrotowym lub opornym na mutację EZH2 FL (n=17) Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 76,5% (90% CI: 53,9-91,5). Zdarzenia niepożądane w okresie leczenia (TEAE, częstość ≥ 25%) obserwowane w badaniu obejmowały: zaburzenia węchu (52,9%), zapalenie nosogardzieli (35,3%), limfopenię (29,4%) oraz zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (29,4%).

Eisai przeprowadzi specjalne badanie wyników po wprowadzeniu do obrotu (monitorowanie wszystkich przypadków) na wszystkich pacjentach przyjmujących Tazverik, aż do osiągnięcia z góry określonej liczby pacjentów zgodnie z warunkami zatwierdzenia określonymi przez MHLW.

Struktura molekularna tazemetostatu

Chłoniak grudkowy (FL) jest chłoniakiem z komórek B o niskim stopniu złośliwości, który stanowi 10-20% chłoniaka nieziarniczego' (NHL). FL zwykle rośnie powoli i jest wrażliwy na chemioterapię. Jednakże, ponieważ FL często nawraca wielokrotnie, nadal trudno ją wyleczyć i należy opracować nowe strategie leczenia. Według doniesień, 7-27% FL ma funkcjonalne mutacje wzmocnienia w genie EZH2. W Japonii jest około 600-2400 pacjentów FL z mutacjami EZH2.

tazemetostat jest doustnym, silnym, pionierskim inhibitorem EZH2. EZH2 jest metylotransferazą histonową. Nieprawidłowa aktywacja spowoduje rozregulowanie genów kontrolujących proliferację komórek, co może spowodować nieograniczony i szybki wzrost chłoniaka nieziarniczego' (NHL) i innych komórek guza litego. Tazemetostat może wywierać działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie aktywności enzymu EZH2. W badaniach klinicznych tazemetostat wykazał zdolność do bezpiecznego i skutecznego zmniejszania lub nawet eliminowania guzów na wczesnym etapie leczenia.

W Stanach Zjednoczonych tazemetostat (nazwa handlowa: Tazverik) uzyskał w styczniu 2020 r. przyspieszoną zgodę FDA na leczenie pacjentów pediatrycznych i dorosłych z mięsakiem nabłonkowym (ES) z przerzutami lub miejscowo zaawansowanym, którzy ukończyli 16 lat i nie spełniają warunków całkowita resekcja. Zatwierdzenie opiera się na danych dotyczących odsetka odpowiedzi z badania klinicznego fazy II. Wyniki wykazały, że całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w kohorcie ES wyniósł 15%, a 67% pacjentów miało czas trwania odpowiedzi (DOR) ≥ 6 miesięcy. Warto wspomnieć, że tazemetostat jest pierwszym inhibitorem EZH2 zatwierdzonym przez amerykańską FDA i pierwszą terapią zatwierdzoną przez agencję specjalnie dla pacjentów z ES, stanowiącą kamień milowy w leczeniu klinicznym ES.

W czerwcu 2020 r. tazemetostat otrzymał przyspieszoną aprobatę amerykańskiej FDA do leczenia 2 różnych wskazań FL: (1) Jego guz był dodatni pod względem mutacji EZH2 metodą testową zatwierdzoną przez FDA i wcześniej otrzymał co najmniej 2 terapie ogólnoustrojowe . Dorośli pacjenci z nawrotem lub opornym na leczenie (R/R) FL; (2) Dorośli pacjenci z R/R FL bez zadowalających alternatywnych opcji leczenia. Zatwierdzenie opiera się na danych dotyczących całkowitego wskaźnika odpowiedzi (ORR) i czasu trwania odpowiedzi (DOR) u pacjentów z mutacją EZH2 i pacjentów z EZH2 typu dzikiego w kohorcie FL badania klinicznego fazy II.

Obecnie opracowywany jest tazemetostat dla różnych typów nowotworów hematologicznych (chłoniak nieziarniczy: nawracający lub oporny na leczenie chłoniak rozlany z dużych komórek B [DLBCL], chłoniak grudkowy [FL]) oraz guzy lite uwarunkowane genetycznie (mięsak nabłonkowy, mięsak maziówkowy, Guz INI1-ujemny, rak prostaty oporny na kastrację, guzy lite oporne na platynę itp.).