Kowalencyjny FGFR Inhibitor Futibatinib w leczeniu zaawansowanego wewnątrzwątrobowego raka żółciowego

Taiho Oncology, firma onkologiczna należąca do japońskiej firmy farmaceutycznej Taiho Pharmaceutical, niedawno ogłosiła na spotkaniu American Association for Cancer Research (AACR) 2021 badanie fazy 2 FOENIX-CCA2 z połączeniem kowalencyjnie inhibitora FGFR (TAS-120). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa. Jest to jednoramienne, wieloośrodkowe badanie oceniające futibatynib w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych, iCCA), którzy są nosicielami rearanżacji genu FGFR2 (w tym fuzji genów) i którzy otrzymali co najmniej jeden niepowodzenie leczenia. .

W badaniu 103 pacjentów z rearanżacją genu FGFR2 (w tym fuzją genów), uprzednio otrzymujących jedną lub więcej terapii systemowych, pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym nieoperacyjnym iCCA otrzymywali dawkę 20 mg futibatynibu raz dziennie do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Wyniki pokazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy odsetka obiektywnych odpowiedzi (ORR)> 20% określone przez przegląd i ocenę niezależnego ośrodka: ORR dla futibatynibu wyniósł 41,7%. Pod względem drugorzędowych punktów końcowych remisja była trwała, z medianą czasu trwania remisji (DOR) wynoszącą 9,7 miesiąca, 72% remisji ≥ 6 miesięcy i odsetkiem kontroli choroby (DCR) wynoszącym 82,5%. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 9,0 miesięcy, mediana przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 21,7 miesiąca, a 72% pacjentów przeżyło 12 miesięcy.

Pod względem bezpieczeństwa częstymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TRAE) są hiperfosfatemia (85%), wypadanie włosów (33%) i suchość w ustach (30%). Najczęstszym TRAE 3. stopnia jest hiperfosfatemia (30%), która ustępuje po odpowiednim leczeniu. Zgłoszono przypadek podwyższonej transaminazy 4 stopnia i nie zgłoszono zgonów związanych z leczeniem.

Dr Lipika Goyal, główny badacz badania i onkolog z Cancer Center of Massachusetts General Hospital, powiedziała:" Wyniki badania FOENIX-CCA2 mają ogromne znaczenie dla pacjentów z opornym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych z fuzją genu FGFR2 lub inne przegrupowania. Ponieważ futibatynib wykazał znaczącą remisję terapeutyczną, ORR wyniósł 41,7%, a utrzymywanie się remisji było dobre. Wyniki te stanowią kolejny przykład obietnicy medycyny precyzyjnej w leczeniu raka dróg żółciowych i wskazują, że jeśli zostanie zatwierdzony, futibatynib może stanowić nowe rozwiązanie dla pacjentów z opornymi na leczenie opcjami CCA."

Struktura molekularna futibatynibu (TAS-120) (źródło ilustracji: macklin.cn)

W lutym 2021 roku, na podstawie danych z badania FOENIX-CCA2, amerykańska FDA przyznała futibatinibowi przełomowe oznaczenie leku (BTD) do leczenia miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych pacjentów z rearanżacjami genu FGFR2 (w tym fuzją genów) i otrzymującymi wcześniej leczenie Cholangiocarcinoma ( CCA). W 2018 roku FDA przyznała również oznaczenie leku Orphan Drug (ODD) futibatinibowi do leczenia CCA.

Futibatynib (TAS-120) jest niedostatecznie badanym, doustnym, silnym, selektywnym i nieodwracalnym inhibitorem drobnocząsteczkowych FGFR1, 2, 3 i 4. Obecnie jest opracowywany do leczenia zaawansowanych guzów litych z nieprawidłowymi genami FGFR1-4. Potencjalne leczenie pacjentów (w tym raka dróg żółciowych). W guzach niosących aberracje genu FGFR1-4 futibatynib może selektywnie i nieodwracalnie wiązać się z kieszenią wiążącą ATP FGFR1-4, prowadząc do zahamowania szlaków przekazywania sygnału, w których pośredniczy FGFR, zmniejszenia proliferacji komórek nowotworowych i śmierci komórek nowotworowych. .

Martin J. Birkhofer, starszy wiceprezes i dyrektor medyczny Taiho Oncology, powiedział: „Ponieważ wskaźnik przeżycia pacjentów z wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych (iCCA) jest na ogół niski, nowe, bezpieczne i skuteczne opcje leczenia stanowią znaczący postęp. Z niecierpliwością czekamy na to. Udostępnij te dane agencjom regulacyjnym, aby wesprzeć zatwierdzenie tego ważnego leku terapeutycznego."

Cholangiocarcinoma (CCA) to nowotwór występujący w drogach żółciowych, który można sklasyfikować ze względu na anatomiczne pochodzenie: wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych (iCCA) występuje w przewodzie żółciowym wewnątrzwątrobowym, a zewnątrzwątrobowego raka żółciowego (eCCA) w przewodzie żółciowym zewnątrzwątrobowym. . Pacjenci z CCA są zwykle w późnym lub późnym stadium złego rokowania w momencie rozpoznania. Częstość występowania CCA różni się w zależności od regionu, a zapadalność w Ameryce Północnej i Europie wynosi 0,3-3,4 / 100 000. Odsetek przeżyć 5-letnich dla iCCA (wszystkie etapy SEER razem wzięte) wynosi 9%.

Głównym sposobem leczenia CCA jest resekcja chirurgiczna. Jeśli guza nie można całkowicie usunąć chirurgicznie, a na krawędzi tkanki usuniętej chirurgicznie widać komórki nowotworowe (zwane również brzegiem dodatnim), można zastosować radioterapię i chemioterapię. Ani w stadium 3, ani w stadium 4 nie można całkowicie usunąć chirurgicznie. Obecnie standardowe opcje leczenia ograniczają się do radioterapii, opieki paliatywnej, przeszczepu wątroby, operacji, chemioterapii i radiologii interwencyjnej.

Receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) odgrywa ważną rolę w proliferacji, przeżyciu, migracji i angiogenezie komórek nowotworowych (tworzeniu nowych naczyń krwionośnych). Fuzja, rearanżacja, translokacja i amplifikacja genów w FGFR są ściśle związane z występowaniem i rozwojem różnych nowotworów. Fuzja lub rearanżacja FGFR2 występuje prawie wyłącznie w iCCA i obserwuje się ją u 10–16% pacjentów.

Pemazyre-pemigatinib (inhibitor FGFR, źródło zdjęcia: medchemexpress.cn)

Jeśli chodzi o terapię celowaną CCA, lek Pemazyre opracowany przez partnera biologicznego Cinda&# 39, Incyte, został zatwierdzony przez Stany Zjednoczone, Unię Europejską i Japonię odpowiednio w kwietniu 2020 i marcu 2021 roku do leczenia wcześniej otrzymanego leczenia, Fuzja lub nawrót FGFR2 Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, których nie można usunąć chirurgicznie.

Warto wspomnieć, że Pemazyre to pierwsza i jedyna celowana terapia raka dróg żółciowych w Stanach Zjednoczonych, Japonii i Unii Europejskiej. Lek może blokować wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych poprzez blokowanie FGFR2 w komórkach nowotworowych. Ponieważ rak dróg żółciowych jest wyniszczającym rakiem z poważnymi niezaspokojonymi potrzebami medycznymi, Pemazyre otrzymał wcześniej status leku sierocego, przełomowy status leku, status priorytetowej oceny i przyspieszoną ocenę.

Aktywny składnik farmaceutyczny Pemazyre&# 39, pemigatynib, jest silnym, selektywnym, doustnym inhibitorem drobnocząsteczkowym przeciwko izomerom 1, 2 i 3 FGFR. W badaniach przedklinicznych potwierdzono, że pemigatynib ma silne i selektywne działanie farmakologiczne na komórki rakowe z FGFR zmiany genów.

Zatwierdzenia Pemazyre' w Stanach Zjednoczonych, Japonii i Unii Europejskiej opierają się na danych opartych na badaniu FIGHT-202. Badanie przeprowadzono na pacjentach z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, którzy byli wcześniej leczeni w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa preparatu Pemazyre. Wyniki badania zostały niedawno ogłoszone na konferencji European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019. Dane pokazują, że wśród pacjentów z fuzją lub rearanżacją FGFR2 (kohorta A), po medianie czasu obserwacji wynoszącej 15 miesięcy, całkowita liczba monoterapii produktem Pemazyre wyniosła 36% (pierwszorzędowy punkt końcowy), a mediana czasu trwania odpowiedź (DoR) wyniosła 7,49 miesiąca (drugorzędowy punkt końcowy).

W grudniu 2018 roku Cinda Biotech zawarła strategiczną współpracę i wyłączną umowę licencyjną z firmą Incyte w celu promowania rozwoju klinicznego trzech leków (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) w terapii pojedynczej lub skojarzonej w Chinach kontynentalnych, Hongkongu, Makau i na Tajwanie. I komercjalizacja. Zgodnie z warunkami umowy o współpracy, Incyte otrzyma 40 mln USD zaliczki od Cinda Bio, a także drugą płatność gotówkową w wysokości 20 mln USD po pierwszym złożeniu nowego wniosku o lek w Chinach w 2019 roku. Ponadto Incyte będzie kwalifikować się do potencjalnych płatności za etapy rozwoju w wysokości do 129 mln USD i potencjalnych płatności za kamienie milowe w wysokości do 202,5 ​​mln USD.