Budowa podwójnej terapii skojarzonej inhibitorów KRAS Boehringer Ingelheim i Mirati

Boehringer Ingelheim i Mirati Therapeutics ogłosili, że osiągnęli współpracę kliniczną w celu oceny inhibitora pan-KRAS firmy Boehringer Ingelheim BI1701963 w połączeniu z selektywnym inhibitorem MRTX849 KRAS G12C firmy Mirati w leczeniu nosicieli KRAS G12C Skuteczność pacjentów ze zmutowanymi guzami litymi. Współpraca ta zbada potencjał tej kombinacji, aby zapewnić bardziej skuteczną i trwałą odpowiedź dla pacjentów z rakiem płuc i jelita grubego, którzy obecnie mają ograniczone możliwości leczenia.

MRTX849 opracowany przez Mirati jest specyficznym inhibitorem mutanta KRAS G12C. Poprzez kowalencyjnie wiążące się z mutantem KRAS G12C, blokuje mutanta KRAS G12C w stanie nieaktywnym, hamując w ten sposób aktywność KRAS. MRTX849 jest oceniany w badaniach klinicznych fazy 1/2 w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z dodatnim wynikiem ZAPŁOdnych KRAS G12C.

Bi1701963 firmy Boehringer Ingelheim to nowy rodzaj doustnej małej cząsteczki, która wiąże się z regionem katalitycznym SOS1, aby zapobiec interakcji z nieaktywnym stanem KRAS i jednocześnie blokować sprzężenie zwrotne kierowane przez SOS1. Zmniejsza to powstawanie stanów aktywacji KRAS, hamując w ten sposób rolę szlaku sygnałowego MAPK w nowotworach zależnych od KRAS. Poprzez selektywne hamowanie SOS1, aktywność różnych mutantów KRAS może być zablokowana niezależnie od rodzaju mutacji KRAS (hamowanie pan-KRAS).

Dane przedkliniczne pokazują, że połączenie inhibitora KRAS G12C i inhibitora pan-KRAS BI1701963 może zwiększyć aktywność przeciwnowotworową w oparciu o mechanizm uzupełniający tych ukierunkowanych leków nowotworowych. BI1701963 może tworzyć więcej mutantów KRAS G12C w stanie nieaktywnym, przenosząc równowagę KRAS ze stanu aktywowanego do stanu inaktywowanego i promować ich wiązanie z kowalentowymi inhibitorami KRAS G12C.