Ayvakit wykazuje silną skuteczność w leczeniu zaawansowanego SM: Całkowita ocena remisji wynosi 75%!

Blueprint Medicines, partner CStone, jest firmą medycyny precyzyjnej specjalizującą się w genetycznie zdefiniowanym raku, rzadkich chorobach i immunoterapii przeciwnowotworowej. Niedawno firma ogłosiła pozytywne wyniki najwyższej klasy badań klinicznych Fazy I EXPLORER i Fazy II PATHFINDER oceniających ukierunkowany lek przeciwnowotworowy Ayvakit (avapritinib) w leczeniu pacjentów z zaawansowaną mastocytozą ogólnoustrojową (SM).

Zgodnie z wynikami wcześniej zgłoszonego badania EXPLORER, leczenie produktem Ayvakit znacznie zmniejszyło obciążenie komórek masztowych, wykazało wysoki ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR: 75%) i całkowitej odpowiedzi (CR) oraz trwałych korzyści klinicznych, w tym wydłużonego całkowitego przeżycia (OS) ). W tym badaniu, Ayvakit był ogólnie dobrze tolerowany, i bezpieczeństwa 200 mg raz na dobę (QD) wykazały poprawę. Na podstawie tych danych, Blueprint Leki planuje złożyć dodatkowe nowe zastosowanie leku (sNDA) dla Ayvakit w leczeniu zaawansowanego SM do US Food and Drug Administration (FDA) w czwartym kwartale 2020.

SM jest rzadką i wyniszczającą chorobą. Prawie wszyscy pacjenci są spowodowane przez mutację KIT D816V. Niekontrolowana proliferacja i aktywacja komórek tust może prowadzić do zagrażających życiu powikłań. Wśród zaawansowanych podtypów SM mediana całkowitego przeżycia (OS) agresywnego SM (ASM) wynosi około 3,5 roku, a mediana OS SM z powiązanymi nowotworami hematologicznymi (SM-AHN) wynosi około 2 lat. Komórka macierzysta Mediana OS białaczki (MCL) jest mniejsza niż 6 miesięcy. Ayvakit jest precyzyjną terapią dla SM i jest jedynym bardzo silnym inhibitorem KIT D816V, który został udowodniony klinicznie w SM.

Obecnie nie ma zatwierdzonego leczenia, które selektywnie hamuje mutację KIT D816V. Midostauryna inhibitora wielodyskowej jest zatwierdzona do leczenia zaawansowanego SM. Zgodnie z kryteriami IWG ORR wynosi 28%. ORR definiuje się jako całkowitą remisję, częściową remisję lub poprawę kliniczną.

Andy Boral, MD, Dyrektor Medyczny Blueprint Leków powiedział: "Istnieje pilna potrzeba nowych możliwości leczenia, aby rozwiązać problem infiltracji komórek masztu związane z zaawansowanym SM. Chociaż istnieją interwencje terapeutyczne, często prowadzi to do rozległego uszkodzenia narządów i niskich wskaźników przeżycia. Te najważniejsze dane podkreślają efekty transformacyjne wykazane przez Ayvakit: obciążenie komórek masztowych pacjenta jest znacznie zmniejszone, długotrwała odpowiedź pogłębia się w czasie, a całkowite przeżycie jest znacznie dłuższe w porównaniu z wynikami historycznymi. W oparciu o te pozytywne pozytywy W rezultacie naszym celem jest szybkie wprowadzenie tej obiecującej terapii pacjentom, w celu poprawy i wydłużenia ich żywotności poza obecnie dostępne metody leczenia."

Dane testowe EXPLORER i PIONEER:

W tych dwóch badaniach 85 pacjentów oceniano pod kątem skuteczności zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG-MRT-ECNM (kryteria IWG), w tym 44 pacjentów leczonych dawką początkową 200 mg raz na dobę (QD). Termin składania raportów z najlepszych wyników: badanie EXPLORER to 27 maja 2020 r., badanie PHTHFINDER to 23 czerwca 2020 r., a ocena łagodzenia zmiany oceniona przez centrum zostanie zakończona we wrześniu 2020 r. Punkt końcowy rejestracji opiera się na centralnym przeglądzie ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR) i czasu trwania odpowiedzi (DOR). ORR definiuje się jako całkowitą remisję, częściową remisję lub kliniczną poprawę całkowitego lub częściowego powrotu do krwiodawskowej (CR/CRh). Potwierdzono wszystkie zgłaszane odpowiedzi kliniczne.

W badaniu EXPLORER można było ocenić 53 pacjentów pod kątem remisji, mediana czasu obserwacji wynosiła 27,3 miesiąca, ORR 76% (95% CI: 62%, 86%), a 36% pacjentów osiągnęło CR/CRh. Mediana dor wyniosła 38,3 miesięcy (95%CI: 21,7 miesiąca, NE). Nie można oszacować mediany OS (95% CI: 46,9 miesiąca, NE).

Wstępnie określona analiza śródokresowa badania PHTHFINDER wykazała, że 32 pacjentów można ocenić pod kątem remisji, przy medianie czasu obserwacji 10,4 miesiąca, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%), a 19% pacjentów osiągnęło CR /CRh. Ponadto dane wykazały, że ulga nadal pogłębiała się w czasie, w tempie zgodnym z badaniem EXPLORER. Mediana dor nie jest szacowana (95% CI: NE, NE), a OS nie został oceniony ze względu na czas rejestracji pacjentów w badaniu PHTHFINDER. Najlepsze wyniki badania PHTHFINDER opierają się na wstępnie zaplanowanej analizie w celu oceny wyższości Ayvakit i wcześniej zgłoszonego ORR (28%) inhibitora wielodyskościowego midostauryny na podstawie kryteriów IWG. Analiza śródokresowa osiągnęła pierwszorzędowy punkt końcowy (p=0.0000000016).

W zbiorczej analizie skuteczności z grupy otrzymującej 200 mg dawki QD można było ocenić 44 pacjentów pod kątem skuteczności, a mediana czasu obserwacji wynosiła 10,4 miesiąca. W tej grupie orr wynosił 68%, a 18% pacjentów osiągnęło CR/CRh.

Dane dotyczące bezpieczeństwa były zgodne z wcześniej zgłoszonymi wynikami i nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów. Ayvakit jest ogólnie dobrze tolerowany, a większość zdarzeń niepożądanych (AE) zgłasza się jako stopień 1 lub 2. W badaniach EXPLORER i PHTHFINDER, Ayvakit wykazały, że w porównaniu ze wszystkimi dawkami, tolerancja została zwiększona w początkowej dawce 200 mg QD. W tych dwóch badaniach 8,1% pacjentów przerwało stosowanie leku Ayvakit z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE).

Wyniki wcześniej zgłoszonego badania EXPLORER wykazały, że wcześniej istniejąca ciężka małopłytkowość (według szacunków Blueprint Medicines występuje u około 10%-15% pacjentów z zaawansowanym SM), a dawka początkowa 300 mg QD lub wyższa to krwotok wewnątrzczaszkowe (ICB) Czynniki ryzyka. Na podstawie tych danych firma Blueprint Medicines wdrożyła wytyczne dotyczące zarządzania leczeniem w badaniach EXPLORER i PATHFINDER, w tym kryteria wykluczenia istniejącej wcześniej ciężkiej małopłytkowości, rutynowe monitorowanie płytek krwi oraz wytyczne dotyczące przerywania dawek w nagłych przypadkach w przypadku ciężkiej małopłytkowości. Z 76 pacjentów z badania EXPLORER i PATHFINDER bez wcześniej istniejącej ciężkiej małopłytkowości, 2 pacjentów (2,6%) miał zdarzenie ICB. Dwa działania niepożądane były zarówno stopnia 1, jak i bezobjawowe. Te dane dotyczące bezpieczeństwa weryfikują kliniczny wpływ wytycznych dotyczących leczenia.

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym leku Ayvakit jest avapritinib, który może selektywnie i silnie hamować kinazy zmutowane KIT i PDGFRA. Lek jest inhibitorem typu I przeznaczonym do aktywnej budowy kinazy; wszystkie kinazy onkogenne sygnalizują poprzez tę budowę. Wykazano, że avapritynib ma szeroki zakres działań hamujących na mutacje KIT i PDGFRA związane z GIST, w tym silną aktywność przeciwko mutacjom pętli aktywującej związanej z opornością na obecnie zatwierdzone terapie.

W porównaniu z zatwierdzonymi inhibitorami wielodyskłańcowego, avapritynib jest znacznie bardziej selektywny dla KIT i PDGFRA niż inne kinazy. Ponadto avapritynib jest specjalnie zaprojektowany do selektywnego wiązania się z mutacją D816 KIT i hamowania go, który jest częstym czynnikiem chorobo- ze sobą u około 95% pacjentów z mastocytozą układową (SM). Badania przedkliniczne wykazały, że avapritynib może silnie hamować KIT D816V z potencją subnamolową i ma minimalną aktywność poza targetem.

Ayvakit został zatwierdzony przez AMERYKAŃSKĄ FDA w styczniu 2020 r. w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym GIST, którzy mają mutację w eksonie 18 genu receptora alfa (PDGFRA) pochodnego płytek krwi (w tym mutacji PDGFRA D842V). Warto wspomnieć, że Ayvakit jest pierwszą terapią precyzyjną zatwierdzoną dla GIST i pierwszym lekiem o wysokiej aktywności przeciwko GIST z mutacją w exon 18 genu PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals zawarło umowę o wyłącznej współpracy i licencjonowaniu z Blueprint Medicines i uzyskało prawa do rozwoju i komercjalizacji trzech kandydatów na leki, w tym Ayvakit w Wielkich Chinach. W marcu tego roku CStone Pharmaceuticals ogłosiło złożenie nowego wniosku o umieszczenie leku na avapritinib na Tajwanie w Chinach. W kwietniu tego roku CStone Pharmaceuticals ogłosiła, że National Medical Products Administration (NMPA) przyjmie wnioski o nowy lek avapritinib, obejmujące 2 wskazania, a mianowicie: (1) W leczeniu pacjentów z receptorem alfa (PDGFRA) Dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym GIST z mutacjami w exon 18 (w tym mutacją PDGFRA D842V); (2) Dorośli pacjenci z czwartą linią nieoperacyjną lub przerzutową GIST. Jest to pierwszy nowy wniosek CStone o wystawienie leku zaakceptowany przez NMPA, co oznacza ważny krok w transformacji handlowej firmy.