Amerykańska FDA zatwierdza inhibitor STAMP Scemblix (asciminib)

Niedawno amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła celowany lek przeciwnowotworowy Scemblix firmy Novartis&nr 39 (asciminib, ABL001), który jest inhibitorem kinazy stosowanym w leczeniu co najmniej dwóch tyrozyn, które były wcześniej leczone inhibitorem kinazy (TKI), dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+CML-CP).

Wskazanie to zostało zatwierdzone w ramach przyspieszonego procesu zatwierdzania na podstawie wskaźnika głównych odpowiedzi molekularnych (MMR). Dalsze zatwierdzenie tego wskazania będzie zależało od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w potwierdzających badaniach klinicznych. Dane z badania fazy 3 ASCEMBL wykazały, że w porównaniu z celowanym lekiem przeciwnowotworowym Pfizer' Bosulif (bosutynib, 500 mg raz dziennie), leczenie Scemblixem (40 mg dwa razy dziennie) przez 24 tygodnie prawie podwoiło MMR (25,5% w porównaniu z 13,2 %; oba ramiona p=0,029). Ponadto, w porównaniu z grupą leczoną Bosulif, częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie leczonej preparatem Scemblix zmniejszyła się ponad 3-krotnie (7% w porównaniu z 25%).

W ciągu ostatnich kilku dekad, chociaż poczyniono znaczne postępy w leczeniu CML, wielu pacjentów otrzymujących dwa lub więcej terapii TKI będzie doświadczać nietolerancji. Na przykład w analizie badawczej pacjentów, u których nie powiodły się dwie terapie TKI, stwierdzono, że do 55% pacjentów nie tolerowało leczenia. Ponadto wskaźnik lekooporności jest nadal wysoki u pacjentów leczonych w późniejszym etapie; w leczeniu drugiej linii co najmniej 60% pacjentów nie może osiągnąć MMR, a aż 56% pacjentów nie uzyskuje pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) w ciągu 2 lat obserwacji. Ponieważ pozostało niewiele możliwości leczenia, a obecnie nie ma standardów leczenia trzeciego rzutu ustalonych zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia, pacjenci z opornością lub nietolerancją dwóch lub więcej TKI są narażeni na wysokie ryzyko progresji choroby.

struktura chemiczna asciminibu

Scemblix' aktywny składnik farmaceutycznyasciminibjest inhibitorem STAMP, który specyficznie celuje w kieszonkę mirystoilową (STAMP) białka BCR-ABL1 i blokuje BCR-ABL1 w nieaktywnej konformacji. Konkurencyjne leki obecnie dostępne na rynku są łączone z miejscem wiązania ATP białka BCR-ABL1. Asciminib działa poprzez działanie na inną część kinazy, kieszonkę mirystoilową ABL.

Jako inhibitor STAMP, asciminib może przezwyciężyć mutacje w miejscu wiązania ATP w BCR-ABL1, co może pomóc w rozwiązaniu oporności na TKI w późniejszym leczeniu CML i może wyeliminować aktywność pozacelową, poprawiając w ten sposób rokowanie pacjentów. Ponadto amerykańska FDA przyznała asciminib Fast Track Status (FTD). W lutym 2021 r. FDA przyznałaasciminibdwie przełomowe kwalifikacje leków (BTD): (1) do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej, która wcześniej była leczona co najmniej dwoma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) oraz faza przewlekłej białaczki szpikowej z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+CML -CP) dorośli pacjenci; (2) w leczeniu dorosłych pacjentów z Ph+CML-CP z mutacją T315I.

Obecnie Novartis prowadzi szereg badań klinicznych w celu oceny asciminibu u pacjentów z CML, którzy otrzymali wiele terapii, oraz w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w połączeniu z innymi TKI. W telekonferencji dotyczącej wyników za trzeci kwartał w tym tygodniu firma Novartis ujawniła, że ​​uruchomiła badanie leczenia pierwszego rzutu dla asciminibu.

Wyniki badania fazy 3 ASCEMBL (źródło obrazu: informacje dotyczące przepisywania leku Scemblix)

W ostatnich latach nastąpił postęp w leczeniu CML. Podczas leczenia pacjentów z Ph+CML, klinicyści mogą wybierać spośród kilku TKI, w tym Gleevec firmy Novartis (imatinib) i Tasigna (Nilotynib). Większość pacjentów otrzymujących terapię lekową nadal żyje po 10 latach, ale nadal istnieje ryzyko progresji choroby.

Chociaż pacjenci, którzy są oporni na początkowe leczenie, mogą przejść na inną TKI (tj. terapię sekwencyjną TKI), wiele zatwierdzonych terapii jest ukierunkowanych na to samo miejsce wiązania ATP na kinazie ABL1. Podobieństwo między tymi terapiami oznacza, że ​​mutacje w jednym regionie kinazy mogą spowodować nieskuteczność wielu leków. Innymi słowy, sekwencyjne leczenie TKI może wiązać się ze zwiększoną lekoopornością i nietolerancją.

Badanie fazy 3 ASCEMBL przeprowadzono na pacjentach Ph+CML-CP, którzy byli oporni lub nie tolerowali co najmniej dwóch TKI. W badaniu 233 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej asciminib (40 mg dwa razy na dobę, n=157) lub Bosulif (500 mg raz na dobę, n=76). Wyniki wykazały, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy: w 24. tygodniu leczenia, w porównaniu z grupą Bosulif, wskaźnik głównej odpowiedzi molekularnej (MMR) w grupie asciminibu był prawie podwojony (25,5% vs 13,2%; w obu ramionach p= 0,029). Ponadto w 24. tygodniu leczenia, w porównaniu z grupą Bosulif, całkowity odsetek odpowiedzi cytogenetycznych był wyższy w grupie asciminibu (CCyR: 40,8% vs 24,2%), a odsetek głębokiej odpowiedzi molekularnej (DMR) był wyższy: Grupa asciminibu miała 10,8%, 8,9% pacjentów osiągnęło MR4 i MR4,5, w porównaniu z 5,3% i 1,3% w grupie Bosulif. W 48. tygodniu leczenia MMR wynosił 29% w grupie asciminibu i 13% w grupie Bosulif. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 20 miesięcy (zakres: od 1 dnia do 36 miesięcy) mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wśród pacjentów, którzy osiągnęli MMR w dowolnym momencie, nie została osiągnięta.

Skutecznośćasciminibw leczeniu dorosłych pacjentów z Ph+CML-CP z mutacjami T315I oceniano w wieloośrodkowym otwartym badaniu CABL001X2101 (NCT02081373). Skuteczność oparto na 45 pacjentach, którzy otrzymywali Scemblix (200 mg, dwa razy dziennie). Wyniki wykazały, że w 24. tygodniu leczenia MMR wynosił 42% (19/45). W 96. tygodniu MMR osiągnął 49% (22/45). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 108 tygodni (zakres: 2-215 tygodni).