Efekt terapeutyczny narsoplimab na mikroangiopatii zakrzepowej związanej z przeszczepami (HSCT-TMA) znacznie przekroczył oczekiwania amerykańskiej FDA!

Omeros Corporation jest innowacyjną firmą biofarmaceutyczną zajmującą się odkrywaniem, rozwojem i komercjalizacją terapii małych cząsteczek i białek na dużym rynku oraz rzadkich wskazań, takich jak choroby zakaźne, choroby ośrodkowego układu nerwowego i choroby związane z układem odpornościowym. Niedawno firma ogłosiła najnowsze wyniki kluczowego badania klinicznego III fazy leku narsoplimab przeciwciał monoklonalnych w leczeniu mikroangiopatii zakrzepowej związanej z przeszczepem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT-TMA). Dane znacznie przekroczyły próg końcowego punktu skuteczności. Obecnie nie ma zatwierdzonej terapii HSCT-TMA.

To badanie III fazy jest badaniem otwartym, jednorękim, z wyłączeniem grup kontrolnych, kontroli historycznych lub innych. W badaniu wzięło udział łącznie 28 pacjentów wysokiego ryzyka hsct-TMA. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był całkowity wskaźnik odpowiedzi (CRR), a próg skuteczności CRR uzgodniony z FDA wynosił 15%. Wszyscy pacjenci w tym badaniu zakończyli leczenie. Najnowsze wyniki ogłoszone tym razem są następujące.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: CRR badanej populacji i dolna granica przedziału ufności 95% (95% CI) znacznie przekroczyła próg skuteczności (15%). Wśród pacjentów otrzymujących co najmniej jedną dawkę narsoplimab CRR wynosiło 54% (95% CI: 34-72, p<0.0001); among="" patients="" who="" received="" narsoplimab="" treatment="" for="" at="" least="" 4="" weeks="" according="" to="" the="" protocol,="" the="" crr="" was="" 65%="" (95%="" ci:="" 43-84,="" p=""><>

Drugorzędowe punkty końcowe: (1) 100-dniowy wskaźnik przeżycia (zdefiniowany jako wskaźnik przeżycia od daty rozpoznania HSCT-TMA) przekroczył oczekiwania ekspertów (mniej niż 20%): 68% wszystkich pacjentów leczonych Zgodnie z protokołem, 83% pacjentów otrzymywało leczenie narsoplimabem przez co najmniej 4 tygodnie, a 93% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie narsoplimab. Eksperci zaznajomieni z kluczowymi danymi z badań spodziewają się, że 100-dniowy wskaźnik przeżycia populacji metodą próbną będzie niższy niż 20%. (2) Wstępne wyniki laboratoryjnych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (zmiany od wartości wyjściowej przed rozpoczęciem leczenia do wartości każdego laboratorium) nadal wykazują znaczącą poprawę i osiągają statystycznie istotną liczbę płytek krwi, dehydrogenazę mleczanową i znaczenie akademickie wiążące globinę (p<0.01 for="" all="" treated="">

Bezpieczeństwo: Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniu były biegunka, nudności, wymioty, hipokaliemia, neutropenia i gorączka. Są to częste działania niepożądane u pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych. Sześć osób zginęło podczas procesu. Były one spowodowane sepsą, progresją choroby podstawowej i chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, z których wszystkie są częstymi przyczynami śmierci w tej grupie pacjentów.

Pełne dane z badania zostaną ogłoszone na dorocznym posiedzeniu Europejskiego Towarzystwa Transplantacji Krwi i Szpiku w Madrycie jeszcze w tym miesiącu. Dr Miguel Angel Perales, MD, dyrektor Adult Stem Cell Transplant Institute w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, powiedział: "Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa kluczowych badań narsoplimab są zachęcające. Biorąc pod uwagę ścisłe kryteria reakcji badań na markery laboratoryjne i funkcję narządów, Całkowity wskaźnik remisji (CRR) i 100-dniowy wskaźnik przeżycia narsoprolimab są bardzo istotne. Obecnie nie ma zatwierdzonej terapii HSCT-TMA. Obecne leczenie jest zwykle ograniczone do opieki podtrzymujące i zaprzestania leków niezbędnych do zapobiegania GvHD Leki. Narsoplimab może nie tylko stać się rdzeniem leczenia HSCT-TMA, ale także pozwolić nam utrzymać niezbędne leki zapobiegawcze GvHD. "

HSCT-TMA jest poważnym i często śmiertelnym powikłaniem przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), który jest chorobą ogólnoustrojową, wieloczynnikową, która składa się z programów leczenia wstępnego związanych z przeszczepem komórek macierzystych, terapią immunosupresyjną, infekcją 1. Choroba przeszczepu przeciwko gospodarzowi (GvHD) i uszkodzenie komórek śródbłonka wywołane przez inne czynniki. Uszkodzenie śródbłonka aktywuje szlak lektynowy dopełniacza i odgrywa ważną rolę w występowaniu i rozwoju HSCT-TMA. Taka sytuacja może wystąpić w przeszczepie autologicznym i allogenicznym, ale występuje częściej w przeszczepie allogenicznym. W Stanach Zjednoczonych i Europie każdego roku wykonuje się od 25 000 do 30 000 przeszczepów alogogenicznych. Ostatnie raporty u dorosłych i dzieci z allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych wykazały, że częstość występowania HSCT-TMA wynosi około 40%, z czego do 80% pacjentów może mieć cechy wysokiego ryzyka. W ciężkich przypadkach HSCT-TMA śmiertelność może przekroczyć 90%, a nawet u pacjentów, którzy przeżyli, długotrwała niewydolność nerek jest powszechna. Obecnie HSCT-TMA nie ma zatwierdzonych terapii ani standardów opieki.

narsoplimab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, skierowanym do proteazy serynowej związanej z lektyną 2 (MASP-2) jako celu, opracowanego w leczeniu HSCT-TMA. MASP-2 jest enzymem efektorowym szlaku lektyny układu dopełniacza. Szlak lektynowy jest aktywowany głównie przez uszkodzenie tkanek lub zakażenie mikrobiologiczne. Co ważne, w przeciwieństwie do innych leków doładkowych ukierunkowanych na rynek lub w rozwoju, hamujący wpływ narsoplimab na MASP-2 nie koliduje z klasycznym szlakiem dopełniacza, który jest kluczowym składnikiem nabytej odpowiedzi immunologicznej infekcji. Rolą narsoplimab jest zapobieganie dopełniennyzapale i uszkodzenia śródbłonka bez wpływu na funkcjonowanie innych wrodzonych ścieżek odpornościowych.

Obecnie narsoplimab ukończył kluczowe badanie kliniczne III fazy w leczeniu HSCT-TMA. Wcześniej narsoplimab otrzymał przełomową kwalifikację leku do leczenia pacjentów z HSCT-TMA wysokiego ryzyka, zapobieganie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) za pośredniczących w dopełnieniu oraz kwalifikację leku sierocego do leczenia HSCT-TMA w Stanach Zjednoczonych, a także otrzymał leczenie przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych w kwalifikacjach ue (HSCT) sierocych leków. Obecnie narsoplimab jest również w fazie III rozwoju klinicznego nefropatii IgA (IgAN) i nietypowy zespół hemolitycznie mocznicowy (aHUS). Wcześniej lek otrzymał również sieroce kwalifikacje leków i przełomowe kwalifikacje do leczenia IgAN w Stanach Zjednoczonych, przyspieszone kwalifikacje do leczenia aHUS oraz kwalifikacje do leczenia igan w Unii Europejskiej.

W październiku 2019 r. firma rozpoczęła stopniowe składanie narsoplimab BLA dla pacjentów z HSCT-TMA wysokiego ryzyka. Firma będzie nadal rozwijać bla rolling składania zgodnie z planem, i planuje złożyć wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) do narsoplimab leczenia HSCT-TMA w UE.