Roche risdiplam: Znacząco poprawia funkcję motoryczną, szybko i stale zwiększa poziom białka SMN!

Roche ogłosił niedawno na Virtual Cure SMA Research& Konferencja Pielęgniarstwa Klinicznego, że ocena risdiplamu doustnego leku na rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest kluczową częścią badania SUNFISH w części 1 leczenia typu 2-25-letniego 2 lub typu 3 2 -letnie dane pacjentów z SMA. Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że risdiplam znacząco poprawił funkcję motoryczną po 24 miesiącach leczenia w porównaniu z danymi dotyczącymi historii chorób naturalnych.

Ponadto Roche opublikowało również wstępne 12-miesięczne dane z badania JEWELFISH. Badanie przeprowadzono u pacjentów ze wszystkimi typami SMA, którzy byli wcześniej leczeni innymi terapiami SMA i trwały od 6 miesięcy do 60 lat. Dane 12-miesięczne wykazały, że po leczeniu risdiplamem poziomy białka SMA rosły szybko i stale. Nie zaobserwowano nowych sygnałów bezpieczeństwa, a ogólne zdarzenia niepożądane były zgodne z wcześniej nieleczonymi pacjentami.

risdiplam to doustnie modyfikowany gen przeżycia neuronu ruchowego 2 (SMN 2), opracowany do leczenia wszystkich typów (typ 1, typ 2, typ {{ 4}}) SMA. Obecnie nowy wniosek o przyznanie leku risdiplam' NDA) jest sprawdzany przez amerykańską FDA. Na początku kwietnia tego roku FDA przedłużyła docelową datę działania NDA o 3 miesięcy do sierpnia 2 4. Przedłużenie okresu przeglądu wynika z dodatkowych danych przedłożonych przez Roche, co zapewnia, że ​​szeroka gama pacjentów z SMA otrzyma leczenie risdiplamem.

Po zatwierdzeniu risdiplam będzie pierwszym lekiem doustnym do leczenia wszystkich trzech rodzajów SMA. W ramach współpracy z SMA Foundation i PTC Therapeutics, Roche kierował projektem rozwoju klinicznego risdiplamu. Po zatwierdzeniu Roche będzie odpowiedzialne za komercjalizację risdiplam w Stanach Zjednoczonych.

Levi Garraway, MD, dyrektor medyczny firmy Roche i dyrektor ds. Globalnego rozwoju produktu, powiedział: „Te 24 miesięcy danych eksploracyjnych są bardzo ważne, ponieważ są podobne do tego, co zaobserwowaliśmy po roku leczenia w części badania SUNFISH 2 (część 2) Wyniki istotności są spójne, a badanie ma na celu reprezentację szerokiego zakresu rzeczywistych populacji SMA. Zachęca nas również zwiększony poziom białka SMN zaobserwowany w pierwszej części badania SUNFISH i badania JEWELFISH. Dane te wzmacniają potencjał risdiplam i umożliwią Życie wielu osób z SMA naprawdę się zmieniło. GG;

Badania SUNFISH

SUNFISH jest globalnym dwuczęściowym badaniem dzieci i dorosłych na dużą skalę (n=231). Odkrycie dawki SUNFISH Część 1 (n=51) obejmuje szeroki zakres grup pacjentów, od niezdolności do siedzenia i chodzenia po skoliozę lub przykurcz stawów.

Eksploracyjna analiza skuteczności w części 1 badania SUNFISH wykorzystuje skalę pomiaru funkcji motorycznych (MFM) do oceny funkcji motorycznych. MFM jest skuteczną skalą do oceny drobnych i ogólnych funkcji motorycznych u pacjentów z chorobami neurologicznymi (w tym SMA). Ocenia różne funkcje motoryczne, od stania i chodzenia po używanie dłoni i palców. W analizie ważonej, porównując dane z solidną grupą kontrolną z naturalnego wywiadu, pacjenci otrzymujący risdiplam wykazali większą zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitym wyniku MFM w miesiącu 24 (różnica: 3. {{3} } punktów; 95% CI: 2. 34-5. 65 ; P< 0.="" 0001).="" nawet="" niewielkie="" zmiany="" funkcji="" motorycznych="" mogą="" prowadzić="" do="" znaczących="" różnic="" w="" życiu="">

Wyniki wykazały również, że po 4 tygodniach leczenia risdiplamem poziom białka SMN we krwi wzrósł średnio 2 razy i utrzymywał się przez co najmniej 24 miesięcy. Jest to zgodne z wcześniej zgłoszonymi wynikami leczenia za 12 miesięcy. Białko SMN jest obecne w całym ciele i jest niezbędne do utrzymania zdrowych neuronów ruchowych, które przekazują sygnały motoryczne z ośrodkowego układu nerwowego do mięśni.

Wyniki te są spójne z 2-miesięcznymi wynikami 1 pacjentów ambulatoryjnych w części 2 badania SUNFISH, które wykazały, że pacjenci otrzymujący risdiplam mieli znacznie większą zmianę w całkowitych wynikach MFM 32 od wartości wyjściowej w porównaniu do placebo (średnia różnica: 1. 55 punktów; p=0. 0156).

W części badawczej SUNFISH 1 najczęstszymi działaniami niepożądanymi były gorączka (gorączka; 55%), kaszel (35%), wymioty (33%), górna infekcja dróg oddechowych (31%) i przeziębienie (zapalenie nosogardzieli; 24%) i ból gardła (ból ustno-gardłowy; 22%). Spośród 51 pacjentów, którzy otrzymali risdiplam, najczęstszym poważnym zdarzeniem niepożądanym było zapalenie płuc, które wystąpiło u 3 pacjentów. Do chwili obecnej nie stwierdzono żadnych związanych z leczeniem ustaleń dotyczących bezpieczeństwa, które doprowadziłyby do odstawienia leku.

Badanie JEWELFISH

Badanie JEWELFISH zakończyło rejestrację pacjentów (n=174). Badanie przeprowadzono u wszystkich typów pacjentów SMA, którzy wcześniej byli leczeni innymi terapiami SMA. Ci pacjenci otrzymują teraz risdiplam. Badanie ocenia dane dotyczące bezpieczeństwa i dane farmakodynamiczne. Wśród pacjentów, którzy ukończyli 12 miesięcy leczenia risdiplamem (n=18), zaobserwowano, że mediana poziomu białka SMN jest 2 razy wyższa niż poziom wyjściowy. Wczesne oceny bezpieczeństwa wykazały spójne bezpieczeństwo pacjentów wcześniej nieleczonych.

Z 174 włączonych pacjentów 76 otrzymał Bojian' antysensowny lek Spinraza (nusinersen), a 14 otrzymał Novartis' terapia genowa Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Pozostałych 83 pacjentów leczono związkami opracowanymi przez Roche.

Najczęstsze działania niepożądane to zakażenie górnych dróg oddechowych (13%), ból głowy (12%), gorączka (8%), biegunka (8%), zapalenie nosogardzieli (7%) i nudności (7%). Do tej pory żadne ustalenia dotyczące bezpieczeństwa nie spowodowały wycofania się pacjentów z badania JEWELFISH. Ogólne zdarzenia niepożądane były podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii celowanej SMA w badaniu risdiplam.

struktura chemiczna risdiplam (źródło: medchemexpress.cn)

risdiplam jest płynnym doustnym genem przeżycia neuronu ruchowego 2 (SMN 2), modyfikatorem składania, zaprojektowanym do ciągłego zwiększania i utrzymywania poziomów białka SMN w ośrodkowym układzie nerwowym i tkankach obwodowych. Coraz więcej dowodów klinicznych pokazuje, że SMA jest chorobą wielosystemową, a utrata białka SMA może wpływać na wiele tkanek i komórek poza ośrodkowym układem nerwowym. Po podaniu doustnym risdiplam wykazywał ogólnoustrojową dystrybucję, która może stale zwiększać poziom białka SMN w ośrodkowym układzie nerwowym i tkankach obwodowych. Wykazano, że poprawia funkcję motoryczną pacjentów z SMA typu 1, 2 i 3 .

Oczekuje się, że risdiplam będzie pierwszym lekiem doustnym do leczenia wszystkich trzech rodzajów SMA. risdiplam jest doustnym płynnym preparatem, a jeśli zostanie zatwierdzony, lek będzie podawany jako pierwszy pacjentom z SMA w domu. Wcześniej FDA przyznała kwalifikację leku sierocego risdiplam i kwalifikację przyspieszoną.

risdiplam jest badany w ramach szeroko zakrojonego projektu badania klinicznego SMA. Do grupy włączonych pacjentów należą noworodki do 60 lat, w tym pacjenci przedobjawowi i pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inne terapie SMA. Ten projekt badania klinicznego ma na celu reprezentowanie szerokiej gamy osób z tą chorobą w prawdziwym świecie, aby zapewnić wszystkim odpowiednim pacjentom leczenie risdiplamem.

W ramach stałego zaangażowania w leczenie pacjentów z SMA, Roche złożył również wnioski w Brazylii, Chile, Indonezji, Rosji, Korei Południowej i na Tajwanie. Zgłoszenie w Chinach kontynentalnych jest bliskie, a firma obecnie składa wniosek marketingowy do Europejskiej Agencji Leków (EMA) i innych rynków międzynarodowych zgodnie z planem w połowie 2020 roku.

Spinraza: pierwszy na świecie lek na SMA' został zatwierdzony w Chinach

SMA jest chorobą neuronu ruchowego, która może powodować osłabienie mięśni i atrofię. Choroba jest autosomalną recesywną chorobą genetyczną spowodowaną defektem genetycznym, który może powodować uszkodzenie mięśni wokół pacjenta. Pacjent wykazuje głównie zanik mięśni i osłabienie. Ciało stopniowo traci różne funkcje motoryczne, nawet oddycha i przełyka. SMA jest największym zabójcą chorób genetycznych wśród niemowląt i małych dzieci w wieku poniżej 2 lat. Choroba jest stosunkowo powszechnym GG; rzadka choroba GG; z przewagą 1: 6000-1: 10000 u noworodków. Według powiązanych raportów liczba pacjentów z SMA w Chinach wynosi obecnie około 3-5 milionów.

W grudniu 2016 lek Spinraza (nusinersen) opracowany przez Bojiana i jego partnera Ionisa został zatwierdzony i stał się pierwszym na świecie lekiem' do leczenia SMA. Lek jest antysensownym oligonukleotydem (ASO), który podaje się przez wstrzyknięcie dooponowe, który dostarcza lek bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) wokół rdzenia kręgowego, zmienia składanie SMN 2 pre-mRNA i zwiększa Produkcja w pełni funkcjonalnego białka SMN. U pacjentów z SMA niewystarczające poziomy białka SMN prowadzą do degradacji funkcji neuronu ruchowego rdzenia kręgowego. W badaniach klinicznych leczenie produktem Spinraza znacznie poprawiło funkcję motoryczną pacjentów z SMA.

W maju 2019 terapia genowa Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) z Novartis została zatwierdzona jako pierwsza na świecie terapia genowa dla SMA' Lek nieprzerwanie wyraża białko SMN po jednorazowym i jednorazowym wlewie dożylnym w celu zatrzymania procesu chorobowego, może rozwiązać podstawową przyczynę SMA i oczekuje się, że poprawi jakość życia pacjenta' długoterminowy.

Na rynku chińskim produkt Spinraza został zatwierdzony pod koniec lutego 2019 do leczenia pacjentów z 5 q rdzeniowym zanikiem mięśni (5 q-SMA). To zatwierdzenie sprawia, że ​​Spinraza jest pierwszym lekiem do leczenia SMA na rynku chińskim. 5 q-SMA jest najczęstszym rodzajem SMA, stanowiącym około 9 5% wszystkich przypadków SMA. Ten typ SMA jest spowodowany mutacjami w genie SMN 1 (białko przeżycia neuronu ruchowego 1) ​​na chromosomie 5, stąd nazwa 5 q-SMA.