Agonista PPARδ seladelpar Faza III sukces kliniczny!

CymaBay Therapeutics to firma biofarmaceutyczna na etapie klinicznym zajmująca się rozwojem innowacyjnych terapii chorób wątroby i chorób przewlekłych o bardzo niezaspokojonych potrzebach medycznych. Niedawno firma ogłosiła pozytywne wyniki top-line fazy III ENHANCE badania oceniającego seladelpar w leczeniu pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych (PBC).

Seladelpar jest silnym i selektywnym agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPAR delta), który wykazuje działanie przeciw cholestozy i przeciwzapalne w badaniach klinicznych dotyczących leczenia PBC. Dane z badania ENHANCE potwierdzają, że seladelpar ma szybki początek, znaczną skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję dobrze. Może szybko i znacznie zmniejszyć stężenie fosfatazy alkaliczną w surowicy (ALP), ma znaczące działanie przeciwzapalne i może szybko i znacznie zmniejszyć objawy swędzenie. Wyniki te potwierdzają potencjał seladelparu, aby stać się najlepszym w swojej klasie i przełomowym leczeniem PBC.

Sujal Shah, dyrektor generalny i prezes CymaBay Therapeutics, powiedział: "Jesteśmy bardzo podekscytowani bezpieczeństwem i skutecznością seladelparu u pacjentów z PBC. Mimo, że badanie ENHANCE zostało zakończone na początku przed końcem 52-tygodniowego okresu leczenia, 12 i 26 tygodni Dane najwyższej klasy pacjenta wykazały, że seladelpar ma silne działanie przeciw cholestasis, przeciwzapalne i przeciwświądowe. Wyniki te potwierdzają wyniki zaobserwowane w otwartym badaniu Fazy II i pomagają wzmocnić nasze zaufanie do naszego ponownego uruchomienia W badaniu FAZY III PBC seladelpar został użyty jako nowe leczenie w celu zaspokojenia krytycznych niezaspokojonych potrzeb pacjentów. Chcielibyśmy podziękować wszystkim pacjentom i naukowcom, którzy wzięli udział w badaniu ENHANCE i nadal wspierali nasze wysiłki."

PBC (Źródło obrazu: Genfit.com)

ENHANCE jest randomizowanym, podwójnie zaślepione, kontrolowanym placebo globalnym badaniem, w którym zapisuje się łącznie 265 pacjentów z PBC, którzy nie mają wystarczającej odpowiedzi na kwas ursodeoksycholowy (UDCA) (po leczeniu przez co najmniej 12 miesięcy, poziom fosfatazy alkalicznej w surowicy [ALP] ≥ 1,67 x górna granica normy [ULN]) lub słaba tolerancja na UDAC. W badaniu, tych pacjentów PBC losowo przydzielono do otrzymania placebo, seladelpar 5mg, seladelpar 10mg, doustnie raz na dobę. Głównym wskaźnikiem wyników badania jest odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie, który jest definiowany jako: po 52 tygodniach leczenia, u pacjentów z<1.67 x="" uln="" and="" a="" decrease="" of="" ≥15%="" from="" baseline="" and="" normal="" total="" bilirubin="">

Ponieważ badanie zostało zakończone wcześnie, a liczba pacjentów osiągających 52-tygodniowy punkt czasowy była niewielka, główny wskaźnik wyniku został zmieniony do 3-miesięcznego punktu czasowego przed zablokowaniem bazy danych, a 167 z 265 pacjentów osiągnęło ten punkt czasowy. Dodatkowa kluczowa analiza porównała wskaźnik normalizacji ALP i ciężar świądu, oceniany przez skalę klasyfikacji numerycznej (NRS); zostały one również dostosowane do punktu czasowego 3 miesięcy. Na początku, średnie poziomy ALP w grupie placebo, 5mg grupy i 10mg grupy były 293, 290, i 291 IU/L, odpowiednio. Według wyniku świądu NRS (0-10) w badaniu wyjściowym ≥4 punkty, około 30% pacjentów ma umiarkowany lub ciężki świąd. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona w trzech grupach, reprezentujących populację pacjentów wysokiego ryzyka pbc.

Wyniki wykazały, że seladelpar osiągnął główny złożony wskaźnik wyników i był bardzo istotny statystycznie: po 3 miesiącach leczenia 78,2% pacjentów w grupie 10 mg (n=55) i 57,1% pacjentów w grupie otrzymującej 5 mg (n=56) osiągnięto Główny wynik złożony wynosił tylko 12,5% (p<0.0001) in="" the="" placebo="" group="" (n="56)." in="" patients="" treated="" with="" seladelpar,="" a="" rapid,="" dose-dependent="" decrease="" in="" alp="" was="" observed="" as="" early="" as="" one="" month,="" and="" the="" average="" decrease="" in="" the="" 10="" mg="" group="" (n="78)," 5="" mg="" group="" (n="78)," and="" placebo="" group="" (n="78)" they="" are="" 38%,="" 30%,="" and="" 2%="" respectively.="" the="" anti-cholestatic="" effect="" of="" seladelpar="" was="" further="" confirmed.="" 27.3%="" of="" patients="" in="" the="" 10="" mg="" group="" had="" normalized="" alp="" levels="" at="" 3="" months,="" compared="" with="" 0%="" in="" the="" placebo="" group=""><0.0001). at="" 6="" months,="" these="" endpoints="" showed="" a="" similar="" pattern,="" but="" fewer="" patients="" reached="" this="" point="" in="" the="">

U pacjentów z NRS ≥ 4 seladelpar wykazywał również znaczne, zależne od dawki zmniejszenie swędzenia po zaledwie 3 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. NRS świądu w grupie 10 mg został zmniejszony średnio o 3,2 punktu w stosunku do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo średni spadek o 1,6 punktu (p<>

Po 3 miesiącach leczenia seladelpar wykazywał również silną aktywność przeciwzapalną. Średnia aminokwasy alaniny (ALT) w grupie otrzymującej 10 mg zmniejszyła się o 17%, w porównaniu z 3% w grupie placebo (p<0.05). the="" effect="" of="" seladelpar="" treatment="" on="" γ-glutamyltransferase="" (ggt)="" was="" also="" very="" significant,="" with="" a="" decrease="" of="" 36%="" in="" the="" 10="" mg="" group="" and="" 7%="" in="" the="" placebo="" group=""><>

Całkowita bilirubina pozostała stabilna we wszystkich 3 grupach. W badaniu seladelpar ma dobre bezpieczeństwo i tolerancję. Działania niepożądane były podobne w grupie otrzymującej seladelpar i w grupie placebo. Nie obserwowano podniesienia stopnia ALT ≥3.

Struktura molekularna seladelparu (źródło zdjęcia: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, profesor w Massachusetts Institute of Technology Southwestern Medical Center skomentował: "Swędzenie jest niepokojącym objawem PBC, i aż 70% pacjentów doświadczyło tego objawu. Dla pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego świądu, Jego negatywny wpływ na jakość życia jest znaczny. W tym kontrolowanym zestawie danych, wpływ seladelparu na zmniejszenie świądu zapewnił klinicznie istotne korzyści dla dużej liczby pacjentów, co do tej pory przeprowadzono u innych dobrze kontrolowanych globalnych pacjentów z PBC. Nie zostało to potwierdzone w badaniu. Ponieważ nie ma uznanego leczenia świądu cholestatycznego, seladelpar ma potencjał, aby stać się przełomową opcją leczenia dla pacjentów z PBC."

Profesor Gideon Hirschfield, MD, University of Toronto, powiedział: "Wyniki tego badania są ekscytujące i sprawiają, że pacjenci PBC czują się optymistycznie. Dane z tego badania pokazują, że seladelpar jest bezpieczny i tolerowany, a jego skuteczność pokazuje, że seladelpar ma potencjał, aby stać się najlepszym w swojej klasie wśród pacjentów z PBC. Najlepsza opcja leczenia. W branży medycznej doświadczenie seladelpar osiągnęło bardzo wysoki poziom. Wierzę, że naukowcy i pacjenci będą nadal wspierać przyszłe wysiłki CymaBay, aby ten przełomowy lek terapeutyczny wreszcie dostępny dla PBC żyjących wszędzie pacjentów."

Pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBS) jest poważną, zagrażającą życiu autoimmunologiczną chorobą wątroby. Charakteryzuje się upośledzonego przepływu żółci (cholestaza) i gromadzenia się toksycznych kwasów żółciowych. Towarzyszy zapalenie i zniszczenie wewnątrzwątuszowych dróg żółciowych, może rozwinąć się w zwłóknienie, marskość wątroby i niewydolność wątroby. Inne objawy kliniczne PBC to zmęczenie i swędzenie, które mogą być bardzo wyłączające u niektórych pacjentów. PBC jest głównie chorobą kobiet: 1 na 1000 kobiet powyżej 40 ma PBC.

Seladelpar jest silnym, selektywnym, doustnym agonistą PPARδ, opracowywanym w leczeniu choroby wątroby PBC i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Dla PBC, seladelpar uzyskał oznaczenie leku sierocego z US FDA i EU EMA. Ponadto seladelpar do leczenia PBC uzyskał również fda's Breakthrough Drug Designation (BTD) i EMA's Priority Drug Designation (PRIME).