Merck tepotynib: pierwszy na świecie inhibitor MET, ma silny wpływ na leczenie pacjentów z mutacjami skaczącymi w eksonie 14 MET

Niedawno w New England Journal opublikowano pozytywne wyniki kluczowego jednoramiennego badania fazy II VISION (NCT02864992) oceniającego Merck KGaA' celowany lek przeciwnowotworowy tepotynib w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). medycyny (NEJM). Tepotynib jest wysoce selektywnym inhibitorem MET stosowanym w leczeniu pacjentów z przerzutowym NDRP, u których guzy mają mutacje powodujące pominięcie eksonu 14 genu MET (METex14).

Jeśli chodzi o nadzór, tepotynib został zatwierdzony w Japonii w marcu tego roku i stał się na świecie pierwszym doustnym inhibitorem MET&# 39. Jego wskazania to: leczenie nieoperacyjnych, zaawansowanych lub nawrotowych chorych na NDRP z pominięciem zmian METex14. Obecnie tepotynib przechodzi priorytetową ocenę amerykańskiej FDA i wcześniej otrzymał przełomowe oznaczenie leku (BTD).

Struktura chemiczna tepotynibu (źródło zdjęcia: chemicalbook.com)

U pacjentów z NSCLC mutacje w miejscu łączenia występują u około 3-4%, co powoduje utratę transkrypcji w eksonie 14 onkogennego genu sterującego MET. W badaniu VISION oceniano skuteczność i bezpieczeństwo tepotynibu w tej populacji pacjentów. W badaniu pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których potwierdzono pominięcie zmian w METex14, otrzymywali tepotynib w monoterapii (500 mg raz na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) u pacjentów, którzy przeszli niezależną ocenę i byli obserwowani przez co najmniej 9 miesięcy. Wskaźnik remisji analizowano na podstawie tego, czy biopsja płynna (LBx), czy biopsja tkanki (TBx) wykryła zmiany pominięcia METex14.

Od 1 stycznia 2020 r. Łącznie 152 pacjentów otrzymało leczenie tepotynibem, a 99 pacjentów było obserwowanych przez co najmniej 9 miesięcy. W grupie połączonych biopsji (LBx lub TBx) ORR określony w niezależnej ocenie przeglądowej wyniósł 46% (95% CI: 36-57), a mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) wyniosła 11,1 miesiąca (95% CI: 7,2 -NE). Wśród 66 pacjentów w grupie biopsji LBx ORR wyniósł 48% (95% CI: 36-61), a u 60 pacjentów w grupie biopsji TBx ORR wyniósł 50% (95% CI: 37-63), było 27 pacjentów. Pozytywne wyniki uzyskano na podstawie 2 metod biopsji.

Badacz ocenił i określił ORR na 56% (95% CI: 45-66), a odsetek remisji był podobny niezależnie od wcześniejszego leczenia zaawansowanego lub przerzutowego raka płuca. W tym badaniu badacz uważał, że częstość występowania działań niepożądanych 3. stopnia związanych z leczeniem tepotynibem wynosiła 28%, w tym obrzęk obwodowy (7%). Zdarzenia niepożądane spowodowały trwałe odstawienie tepotynibu u 11% pacjentów.

Na całym świecie rak płuc jest najczęstszym typem raka i główną przyczyną zgonów z powodu raka, z 2 milionami diagnoz i 1,7 miliona zgonów rocznie. Zmiany w szlaku sygnalizacji MET (w tym pomijanie mutacji w eksonie 14 MET i amplifikacji MET) stwierdzono w wielu typach raka, w tym NSCLC, które są związane z agresywnym zachowaniem guza i złymi rokowaniami klinicznymi. Szacuje się, że zmiany w szlaku sygnalizacji MET występują u 3-5% pacjentów z NSCLC.

Tepotynib jest doustnym inhibitorem kinazy MET występującym w firmie Merck. Może silnie i wysoce selektywnie hamować zmiany MET (gen), w tym mutację skaczącą w eksonie 14 MET, amplifikację MET lub nadekspresję białka MET. Sygnał onkogenny MET może poprawić rokowanie u pacjentów z agresywnymi guzami niosącymi te specyficzne zmiany MET. Oprócz NSCLC firma Merck aktywnie ocenia również tepotynib w połączeniu z nowymi terapiami w innych wskazaniach związanych z nowotworami.

W maju tego roku Novartis' Inhibitor MET Tabrecta (kapmatynib) uzyskał przyspieszoną zgodę amerykańskiej FDA na leczenie pacjentów z przerzutowym NSCLC z mutacjami skaczącymi METex14, w tym pacjentów pierwszego rzutu (wcześniej nieleczonych) i wcześniej leczonych (leczonych), niezależnie od rodzaju wcześniejszego leczenia.

Warto wspomnieć, że Tabrecta jest pierwszą metodą leczenia NSCLC z mutacją metastatyczną METex14 zatwierdzoną przez FDA. W badaniach klinicznych ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) preparatu Tabrecta u wcześniej nieleczonych i leczonych pacjentów z mutacjami METex14 wyniósł odpowiednio 68% i 41%.

W Chinach, pod koniec lipca tego roku, inhibitor MET firmy Hutchison Medicine, savolitynib, został objęty priorytetowym przeglądem przeprowadzonym przez National Food and Drug Administration. Lek stosuje się w leczeniu pacjentów z NDRP ze zmianami pominięcia METex14. Jest to pierwszy na świecie wniosek o nowy lek dotyczący wolitynibu i pierwszy wniosek o nowy lek dotyczący selektywnych inhibitorów MET w Chinach.

Dane z badania klinicznego II fazy (NCT02897479) ogłoszonego na dorocznym spotkaniu ASCO w 2020 r. Wykazały, że u pacjentów z ocenianą skutecznością wolitynibu w leczeniu NDRP z mutacją pominięcia METex14, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 49,2%, a choroba wskaźnik kontroli (DCR)) wyniósł 93,4%, a czas trwania remisji (DOR) 9,6 miesiąca.