Merck evobrutinib: pierwszy inhibitor BTK zmniejszający kluczowe biomarkery uszkodzenia/zapalenia nerwów!

Niemiecki gigant farmaceutyczny Merck (Merck KGaA) ogłosił niedawno dane z kontrolowanego placebo randomizowanego badania fazy II na 73 dorocznym spotkaniu Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN) w 2021 roku. Badanie wykazało, że u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (U SM) doustne, wysoce selektywne leczenie inhibitorem BTK evobrutinib znacznie obniżyło poziom łańcucha światła neurofilamentu krwi (NfL), co jest kluczowym biomarkerem uszkodzenia nerwów i stanu zapalnego.

Warto wspomnieć, że evobrutynib jest pierwszym i jedynym inhibitorem BTK, który okazał się redukować kluczowe biomarkery uszkodzenia nerwów i stanów zapalnych u pacjentów z SM. Podwyższony poziom NfL we krwi są związane z uszkodzenia neuronów i zapalenie, i może przewidzieć przyszłe zanik mózgu i progresji choroby.

Profesor Jens Kuhle, dyrektor Centrum Stwardnienia Rozsianego Szpitala Uniwersyteckiego w Bazylei w Szwajcarii, powiedział: "Krew NfL jest biomarkerem, który może monitorować aktywność choroby i odpowiedź na leczenie. Może to być mniej uciążliwe i bardziej wrażliwe niż inne standardowe wskaźniki kliniczne dla pacjentów z SM. Dane te dostarczają kluczowych informacji na temat możliwej roli evobrutynibu w regulacji klinicznego przebiegu stwardnienia rozsianego, a ponadto pokazują, że hamowanie BTK przez evobrutinib może zmniejszyć uszkodzenia tkanek związane ze stwardnieniem rozsianym."

W tym kontrolowanym placebo badaniu II fazy evobrutynibu u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym (RMS) w analizie post-hoc oceniano 166 pacjentów z wyjściowymi wartościami NfL i co najmniej jedną wartością NfL po zakończeniu badania. Dane wykazały, że w porównaniu z grupą placebo, w grupie evobrutinib 75mg BID (dwa razy na dobę) miał największy względny spadek nfl w 12 i 24 tygodniu. Obecnie schemat dozowania dwa razy na dobę z 75 mg ekwiwalentem ekspozycji BID jest oceniany w projekcie FAZY III, który planuje zakończyć rejestrację pacjentów w 2021 roku.

Główne wyniki tego badania fazy II zostały opublikowane w New England Journal of Medicine w 2019. Ponieważ zwiększenie NfL jest związane z niepełnosprawnością kliniczną i atrofią mózgu SM, wyniki te, w połączeniu z wcześniejszymi danymi z badań klinicznych, które potwierdziły zmniejszenie zmian T1 Gd+ i roczną częstość nawrotów (ARR), dodatkowo potwierdzają hipotezę, że hamowanie BTK z evobrutynibem może również wpływać na ośrodkowy układ nerwowy. Zapalne i postępujące aspekty SM w układzie nerwowym (OUN).

W innym raporcie ustnym na dorocznym posiedzeniu AAN, badano btk i aktywowany (fosforylowany) poziom BTK (pBTK) w komórkach B wyizolowanych od pacjentów z RMS. Wyniki dodatkowo potwierdzają wpływ evobrutynibu na patologię OUN u pacjentów z SM. pBTK jest silnie wyrażony w podgrupach komórek B pacjentów z RMS, w tym w komórkach pamięci B wyrażających T-bet i CXCR3. Evobrutinib zmniejsza migrację komórek B pamięci CXCR3+ przez monowarstwę komórek śródbłonka ludzkiego OUN, co sugeruje, że evobrutinib może wpływać na aktywność patogennych komórek B i regulować postęp MS.

Ponadto w analizie rozpoznawczej, która ma zostać ogłoszona na konferencji internetowej triMS 27 maja, oceniono związek między rozkładem evobrutynibu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) pacjentów z RMS a stężeniem w osoczu. Próbki płynu osocza i mózgowo-rdzeniowego pobrano od podgrupy pacjentów z SM leczonych produktem BID 75 mg w badaniu Fazy II Open Label Extension (OLE). Evobrutinib wykryto w płynie mózgowo-rdzeniowym wszystkich pacjentów włączonych do analizy (n=9). Stężenie płynu mózgowo-rdzeniowego jest zasadniczo takie samo jak stężenie wolnego w osoczu. Oznacza to, że oprócz hamowania BTK w komórkach obwodowych, evobrutynib może również hamować komórki B i komórki szpikowe wyrażające BTK w OUN, co może wpływać na postęp choroby SM.

Danny Bar Zohar, MD, Global Head of Business Development w Merck Healthcare, powiedział: "Ogólnie rzecz biorąc, obecne dane przedkliniczne i kliniczne pokazują, że evobrutinib może hamować mechanizmy SM związane z aktywnością i postępem choroby. Ponadto, ośrodkowy układ nerwowy został opublikowany i przedstawiony. Właściwości penetracji systemu i bardzo wysoki wskaźnik obłożenia BTK, wyniki te dodatkowo potwierdzają ogromny potencjał evobrutinib w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym."

Struktura chemiczna evobrutinib (źródło zdjęcia: medchemexpress.cn)

Stwardnienie rozsiane (MS) jest przewlekłą zapalną chorobą ośrodkowego układu nerwowego i najczęstszą nietraumalizową, wyłączającą chorobę neurologiczną u młodych ludzi. Szacuje się, że około 2,8 milionów ludzi na całym świecie cierpi na stwardnienie rozsiane. Chociaż objawy mogą się różnić, najczęstsze objawy SM to niewyraźne widzenie, drętwienie lub mrowienie kończyn oraz problemy z siłą i koordynacją. Typ nawrotu stwardnienia rozsianego jest najczęściej.

Evobrutinib (M2951) jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego w celu zbadania jego potencjału w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM). Lek jest doustnym, wysoce selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). BTK odgrywa ważną rolę w rozwoju i funkcji różnych komórek odpornościowych, w tym limfocytów B i makrofagów.

Evobrutinib jest przeznaczony do hamowania głównych reakcji komórek B, takich jak proliferacja, uwalnianie przeciwciał i cytokin, bez bezpośredniego wpływu na komórki T. Uważa się, że hamowanie hamowania komórek produkujących autoprzeciek. Badania przedkliniczne wykazały, że hamowanie BTK może mieć działanie terapeutyczne na niektóre choroby autoimmunologiczne. Obecnie globalny projekt rozwoju klinicznego III fazy ocenia evobrutynib w leczeniu SM. Projekt obejmuje 2 kluczowe badania III fazy, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutynib jest obecnie w fazie rozwoju klinicznego i nie został zatwierdzony przez żaden kraj.