Maralixibat Wniosek UE o umieszczenie w wykazie: leczenie świądu cholestatycznego związanego z zespołem Alagille!

Mirum Pharma to firma biofarmaceutyczna zajmująca się opracowywaniem innowacyjnych terapii w leczeniu chorób wątroby. Niedawno firma ogłosiła, że ​​złożyła do Europejskiej Agencji Leków (EMA) wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) maraliksibatu, doustnego inhibitora dowierzchołkowego transportera kwasów żółciowych zależnego od sodu (ASBT) w celu leczenia świądu cholestatycznego Alagille u pacjentów z zespołem ALGS. Składając wniosek o wskazanie do ALGS, Mirum wycofał MAA dla maraliksybatu w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej typu 2 (PFIC2) i planuje jego ponowne złożenie po uzyskaniu wyników trwającego badania III fazy MARCH-PFIC. Badania oceniają szerszy zakres podtypów PFIC i wyższe dawki maraliksibatu.

Jeśli chodzi o regulacje amerykańskie, w marcu tego roku FDA zaakceptowała wniosek o wydanie nowego leku (NDA) maraliksibatu i przyznała pierwszeństwo w leczeniu świądu cholestatycznego u pacjentów z ALGS w wieku ≥1 roku. FDA wyznaczyła&ustawę o opłatach za używanie leków na receptę &; (PDUFA) data docelowa to 29 września 2021 r. Wcześniej FDA przyznała maraliksibatowi oznaczenie rzadkiej choroby pediatrycznej (RPDD) i oznaczenie leku przełomowego (BTD).

ALGS jest rzadką chorobą wątroby i obecnie nie ma rozpoznanego leczenia, dlatego istnieje pilna i pilna niezaspokojona potrzeba medyczna. Maralixibat ma potencjał, aby wprowadzić pierwszą w historii opcję leczenia farmakologicznego tej wyniszczającej choroby i zapewni sensowny plan leczenia, który ostatecznie zmniejszy potrzebę przeszczepu wątroby.

MAA maralixibat składa się z długoterminowego badania ICONIC dotyczącego leczenia pacjentów z ALGS. Badanie wykazało, że po leczeniu maraliksibatem swędzenie uległo znacznej poprawie (p&<0,0001) oraz="" poprawiły="" się="" inne="" markery="" cholestatycznej="" choroby="" wątroby.="" dane="" z="" badania="" iconic="" są="" poparte="" nową="" analizą,="" która="" obejmowała="" kohortę="" pacjentów="" z="" algs="" (n="84)" leczonych="" maraliksibatem="" i="" porównano="" z="" grupą="" kontrolną="" z="" historią="" naturalną.="" odsetek="" 6-letniego="" przeżycia="" wolnego="" od="" zdarzeń="" wynosił:="" wystąpiła="" statystycznie="" istotna="" poprawa=""><0,0001), a="" zdarzenie="" zdefiniowano="" jako="" operację="" przecieku="" żółciowego,="" przeszczepienie="" wątroby,="" dekompensację="" wątroby="" (wodobrzusze="" wymagające="" leczenia="" lub="" krwawienie="" z="" żylaków)="" lub="">

Chris Peetz, prezes i dyrektor generalny Mirum, powiedział: „Dane dotyczące przeżycia bez zdarzeń z 6 lat, wraz z wcześniej opublikowanymi danymi badawczymi ICONIC, stanowią katalizator przyspieszający składanie ALGS. Ze względu na wprowadzenie leku na rynek musimy pilnie dostarczyć pacjentom maraliksibat tak szybko, jak to możliwe. Przyniesie to istotną zmianę w opcjach leczenia pacjentów z tą uporczywą i rzadką chorobą wątroby. Niedawna długoterminowa analiza pozwala nam na wykonanie tego ważnego kroku w ALGS. Planujemy złożyć maraliksibat po zakończeniu badania III fazy MARCH-PFIC. Używany do zastosowań regulacyjnych dla wszystkich podtypów PFIC.&cyt;

mechanizm działania maraliksibatu i budowa chemiczna

Zespół Alagille (ALGS) jest rzadką chorobą genetyczną. Przewody żółciowe są nienormalnie wąskie, zdeformowane i zmniejszone, co prowadzi do akumulacji żółci w wątrobie, co ostatecznie przeradza się w chorobę wątroby. Szacuje się, że zachorowalność na ALGS to jeden przypadek na 30 000 osób. U pacjentów z ALGS mutacje mogą mieć wpływ na wiele układów narządów, w tym wątroby, serca, nerek i ośrodkowego układu nerwowego.

Nagromadzenie kwasów żółciowych uniemożliwia prawidłową pracę wątroby w celu eliminacji produktów przemiany materii we krwi. Według ostatnich doniesień, 60-75% pacjentów z ALGS otrzymuje przeszczep wątroby, zanim staną się dorosłymi. Oznaki i objawy spowodowane uszkodzeniem wątroby przez ALGS mogą obejmować żółtaczkę (zażółcenie skóry), żółtak (który deformuje złogi cholesterolu pod skórą) i swędzenie. Świąd doświadczany przez pacjentów z ALGS jest najcięższą ze wszystkich przewlekłych chorób wątroby i występuje w wieku trzech lat u najbardziej dotkniętych nim dzieci.

Maralixibat to nowy lek o minimalnym wchłanianiu, podawany doustnie, który jest w trakcie opracowywania. Ocenianych jest kilka rzadkich cholestatycznych chorób wątroby. maraliksibat hamuje apikalny transporter kwasów żółciowych zależny od sodu (ASBT), który powoduje wydalanie większej ilości kwasów żółciowych w stolcu, co skutkuje zmniejszeniem ogólnoustrojowych poziomów kwasów żółciowych, a tym samym potencjalnie zmniejsza uszkodzenia wątroby, w których pośredniczą kwasy żółciowe oraz związane z tym skutki i powikłania .

Do chwili obecnej ponad 1600 pacjentów otrzymało leczenie maraliksibatem, w tym ponad 120 dzieci, które otrzymały maraliksibat z powodu ALGS i postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (PFIC). W badaniu klinicznym fazy 2b ALGS o nazwie ICONIC, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, pacjenci przyjmujący maraliksibat znacznie zmniejszyli kwasy żółciowe i swędzenie, zmniejszyli żółtaki i przyspieszyli długotrwały wzrost. W badaniu fazy 2 PFIC, w podgrupie genetycznie zdefiniowanych defektów BSEP (PFIC2, postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa typu 2), pacjenci wykazywali odpowiedź na leczenie maraliksybatem bez zwiększenia przeżycia przeszczepu.

Wcześniej FDA przyznała maralixibat przełomowe oznaczenie leku (BTD) do leczenia świądu u pacjentów z ALGS w wieku ≥ 1 roku oraz do leczenia PFIC2. Podczas całego badania maraliksibat był ogólnie dobrze tolerowany, a najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były biegunka i ból brzucha. maralixibat został gruntownie przebadany, a jego baza danych o bezpieczeństwie stanowi największą bazę danych inhibitorów ASBT. Dopóki maraliksibat nie zostanie zatwierdzony i może być stosowany na receptę, pacjenci z ALGS mogą otrzymywać leczenie maraliksibatem za pośrednictwem rozszerzonego programu dostępu Mirum'.