Livtencity: Pierwszy lek stosowany w leczeniu opornego na leczenie zakażenia CMV u biorców przeszczepów!--2/2

Badanie TAK-620-303 przeprowadza się u biorców przeszczepów opornych na leczenie, z lub bez zakażenia/choroby cytomegalii (CMV) oporności na leki (R / R), a lek przeciwwirusowy TAK-620 (maribawir) będzie badany. ) Porównano konwencjonalne leki przeciwwirusowe (leczenie wyznaczone przez badacza [IAT], połączenie jednego lub więcej z następujących leków: gancyklowir [gancyklowir], walgancyklowir [walgancyklowir], foskarnet [foskarnet], zachodni dofowir [cydofowir]). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest wskaźnik klirensu wiremii CMV potwierdzony w 8. tygodniu leczenia (koniec okresu leczenia), a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym jest wskaźnik klirensu CMV i kontrola objawów utrzymywana do 16. tygodnia.

Wyniki badania z całej badanej populacji wykazały, że maribawir był lepszy od konwencjonalnej terapii przeciwwirusowej pod względem wskaźnika klirensu wiremii CMV w 8. tygodniu badania. W szczególności: w ósmym tygodniu badania, wśród biorców przeszczepów, którzy otrzymali leczenie przeciwwirusowe, z lekoopornością (R / R), chorobą / zakażeniem CMV lub bez, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli potwierdzony klirens wiremii CMV, Grupa leczona maribawirem (55,7%, n = 131/235) była ponad dwukrotnie większa niż w konwencjonalnej grupie leczenia (23,9%, n = 28/117) (skorygowana różnica [95% CI]: 32.8%[22.8-42.7]; p<>

Dane z analizy podgrup wykazały, że wśród biorców przeszczepu, u których potwierdzono zakażenie CMV oporne na genotyp w badaniu wyjściowym, odsetek pacjentów, którzy uzyskali potwierdzony klirens wiremii CMV w 8. tygodniu badania (pod koniec okresu leczenia), leczonych maribawirem Grupa (62,8%, 76/121) była ponad 3 razy większa niż grupa leczona IAT (20,3%, 14/69) (skorygowana różnica [95%CI]: 44,1% [31,3; 56,9]).

W tym badaniu biorcy przeszczepu leczeni maribawirem wykazywali mniejszą częstość występowania toksyczności związanych z leczeniem, które są powszechne w konwencjonalnej terapii przeciwwirusowej. W szczególności biorcy przeszczepu leczeni maribawirem mieli mniejszą częstość występowania neutropenii związanej z leczeniem w porównaniu z biorcami przeszczepu leczonymi walgancyklowirem/gancyklowirem (1,7%[4/234 ] w porównaniu z 25%[14/56]), w porównaniu z biorcami przeszczepu leczonymi foskarnetem, częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek związanego z leczeniem jest mniejsza (1,7%[4/234] vs 19,1[9/47]). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych (TEAE) podczas dowolnego poziomu leczenia w grupie maribawiru i grupie leczenia konwencjonalnego wynosiła odpowiednio 97,4% (228/234) i 91,4% (106/116). Najczęstszymi TEAE w grupie maribawiru były zaburzenia smaku (35,9%, 84/234), nudności (8,5%, 20/234) i wymioty (7,7%). Częstość występowania TEAE w grupie maribawiru i grupie leczenia konwencjonalnego, które doprowadziły do odstawienia badanego leku, wynosiła odpowiednio 13,2% (31/234) i 31,9% (37/116). Odnotowano 2 zgony z powodu poważnych TEAE związanych z leczeniem (po 1 w każdej grupie leczonej).

Wirus cytomegalii (CMV) jest wirusem opryszczki beta, który zwykle infekuje ludzi; 40% -100% dorosłej populacji ma serologiczne dowody wcześniejszej infekcji. CMV jest zwykle utajony i bezobjawowy w organizmie, ale może być reaktywowany podczas immunosupresji. U osób z upośledzonym układem odpornościowym mogą rozwinąć się poważne choroby, w tym pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne związane z różnymi przeszczepami, takimi jak przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT) lub przeszczep narządów stałych (SOT). Spośród około 200 000 przeszczepów dla dorosłych każdego roku, CMV jest jedną z najczęstszych infekcji wirusowych u biorców przeszczepów. Szacowana częstość występowania u biorców przeszczepu SOT wynosi 16-56%, a częstość występowania u biorców przeszczepu HCT wynosi 30-70%. U biorców przeszczepów reaktywacja CMV może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym utraty przeszczepionych narządów, aw skrajnych przypadkach może być śmiertelna. Istniejące terapie stosowane w leczeniu zakażenia CMV po przeszczepie mogą wykazywać poważne działania niepożądane, wymagać dostosowania dawki lub nie hamować odpowiednio replikacji wirusa. Ponadto istniejące terapie mogą wymagać lub przedłużać hospitalizację z powodu podania.

Maribawir należy do klasy leków zwanych nukleozydami benzimidazolu, które mogą być ukierunkowane na hamowanie kinazy białkowej pUL97 CMV, potencjalnie wpływając w ten sposób na kilka kluczowych procesów replikacji CMV, w tym replikację wirusowego DNA, ekspresję genów wirusowych, kapsułkowanie i dojrzałą powłokę Powłoka ucieka z jądra zainfekowanej komórki.

Maribawir jest doustną biodostępną terapią przeciwwirusową opracowaną dla biorców przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczepów narządów stałych (SOT), którym towarzyszy zakażenie CMV i są oporni lub oporni na obecne standardowe leki terapeutyczne CMV. W Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej maribawir otrzymał oznaczenie leku sierocego (ODD) w leczeniu klinicznie ciężkiej wiremii CMV w grupach pacjentów wysokiego ryzyka oraz w leczeniu choroby CMV u pacjentów z obniżoną odpornością. W Stanach Zjednoczonych maribawir otrzymał również przełomowe oznaczenie leku (BTD) dla biorców przeszczepów w leczeniu zakażeń CMV, które są oporne lub oporne na poprzednie terapie. W Chinach maribawir uzyskał domniemaną licencję na badania kliniczne w kwietniu 2020 r., A jego wskazania rozwojowe to: do leczenia zakażeń lub chorób CMV.