Kyprolis+Darzalex+deksametazon trzyleczniczy schemat leczenia (DKd) jest zatwierdzony w Japonii!

Ono Pharmaceutical ogłosił niedawno, że inhibitor proteasomu Kyprolis (karfilzomib) 10 mg i 40 mg zastrzyki dożylne zostały zatwierdzone w Japonii do nowego schematu leczenia dwa razy w tygodniu: połączone anty-CD 38 monoklonalny lek na przeciwciała Darzalex (daratumumab) i mielony Semizon (schemat DKd), dla zatwierdzonych wskazań do nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (R/R MM). Ponadto, Darzalex producenta i dystrybutora w Japonii, Janssen Pharmaceutical K.K. (Janssen Pharmaceutical K.K.) otrzymał również dodatkową zgodę na wspólne Darzalex Kyprolis i deksametazonu programu (program DKd).

W Stanach Zjednoczonych, Darzalex + Kyprolis + deksametazon trzy schematu leków (Schemat DKd) został zatwierdzony przez FDA w sierpniu tego roku w leczeniu dorosłych pacjentów R / R MM, którzy wcześniej otrzymali 1-3 terapii. Warto wspomnieć, że jest to pierwsza zgoda na połączenie leku przeciwciał CD38 z Kyprolis (inhibitorem proteasomu). Lek Darzalex dopuści się łączyć z 2 schematami dozowania kyprolis (70mg/m2 raz w tygodniu, 56 mg/m2 dwa razy w tygodniu).

Zatwierdzenie to opiera się na wynikach globalnego, wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania CANDOR fazy III (NCT03158688). Jest to pierwsze badanie III fazy produktu Darzalex (przeciwciało monoklonalne anty-CD38) i Kyprolis (inhibitor proteasomu) z dwoma kluczowymi mechanizmami działania w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). Wyniki wykazały, że w porównaniu z schematem Kd (Kyprolis+deksametazon), schemat DKd (Darzalex+Kyprolis+deksametazon) znacznie wydłużył przeżywalność wolną od progresji choroby (mediana PFS: mniej niż 15,8 miesiąca), a progresja choroby lub śmierć Ryzyko jest znacznie zmniejszone o 37%.

CANDOR jest randomizowanym, rozwojowym badaniem III fazy przeprowadzonym w ramach współpracy Johnson & Johnson i Amgen. Badania były sponsorowane przez Amgen i współfinansowane przez Janssen Research and Development. Do badania włączono 466 pacjentów (w tym 31 pacjentów w Japonii) pacjentów z R/R MM, którzy wcześniej otrzymywali 1-3 terapie, i oceniono skuteczność i bezpieczeństwo schematu KdD w porównaniu z schematem dwuleczowym (Kd) kyprolis i deksametazonu Sex. W badaniu pierwsza grupa (DKd, 312 pacjentów) otrzymywała lek Kyprolis (56mg/m2 dwa razy w tygodniu) oraz deksametazon i darzalex, a druga grupa (grupa Kd, 154 pacjentów) otrzymywała lek Kyprolis (2 razy w tygodniu). 56mg/m2) i deksametazon. Wszyscy pacjenci byli leczeni do czasu postępu choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest przeżycie bez progresji choroby (PFS), a drugorzędowe punkty końcowe obejmują ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), minimalną chorobę resztkową (MRD) i całkowite przeżycie (OS). PFS jest definiowany jako czas od randomizacji do progresji choroby lub śmierci ze wszystkich przyczyn.

Wyniki badania zostały ogłoszone na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologii (ASH) 2019. Dane wykazały, że po medianie obserwacji odpowiednio 16,9 miesiąca i 16,3 miesiąca w grupie DKd i Kd badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy PFS: mediana PFS w grupie DKd nie została osiągnięta, podczas gdy mediana PFS w grupie Kd wynosiła 15,8 miesiąca. W porównaniu z grupą Kd ryzyko progresji choroby lub zgonu w grupie DKd zostało znacznie zmniejszone o 37% (HR=0,630; 95%CI: 0,464-0,854; p=0,0014). Oprócz osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, DKd wykazał również znaczną skuteczność w kluczowych drugorzędowych punktach końcowych w porównaniu z Kd, w tym: ORR (84,3% vs 74,7%, p=0,0040), MRD ujemny w 12 miesiącu leczenia<0.0001), os="" (median="" in="" both="" groups="" did="" not="" reach,="" hr="0.75;" 95%ci:="" 0.49,="" 1.13;="" p="0.08)." in="" the="" study,="" the="" safety="" of="" the="" dkd="" protocol="" was="" consistent="" with="" the="" known="" safety="" of="" darzalex="" and="" kd="" in="" the="" protocol.="" compared="" with="" the="" kd="" group,="" the="" most="" common="" serious="" adverse="" event="" in="" the="" dkd="" group="" was="" pneumonia="" (14%="" vs="" 9%).="" fatal="" adverse="" events="" occurred="" in="" 10%="" of="" dkd="" patients="" and="" 5%="" of="" kd="" patients.="" the="" most="" common="" fatal="" adverse="" event="" was="" infection="" (5%="" vs="">

Szpiczak mnogi (MM) jest nieuleczalnym nowotworem hematologicznym charakteryzującym się powtarzającymi się cyklami remisji i nawrotu. Choroba jest bardzo agresywną chorobą, która wpływa na komórki plazmatyczne w szpiku kostnym. Te dotknięte komórki plazmatyczne zastępują normalne komórki szpiku kostnego. Szacuje się, że w 2020 r. zdiagnozowano 32 270 osób, a 12 830 umrze z powodu choroby. Chociaż niektórzy pacjenci z MM nie mają objawów, większość pacjentów jest diagnozowana z powodu powiązanych objawów. Objawy te obejmują złamania lub ból, małą liczbę czerwonych krwinek, zmęczenie, wysoki poziom wapnia, problemy z nerkami lub zakażenia.

Kyprolis został po raz pierwszy zatwierdzony do obrotu w lipcu 2012 roku. Lek jest podawanym dożylnie nieodwracalnym inhibitorem proteasomu. Proteasom odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu komórek i wzroście, degradując uszkodzone lub nie potrzebują już białek. Wykazano, że produkt Kyprolis blokuje proteasom, powodując nadmierne gromadzenie się białek w komórce. W niektórych komórkach Kyprolis może powodować śmierć komórek, zwłaszcza komórek szpiczaka mnogiego, ponieważ takie komórki są bardziej narażone na większe ilości nieprawidłowych białek.

We wrześniu 2010 r. Onyx Pharmaceuticals i Onyx Pharmaceuticals (obecnie spółka zależna Amgen) zawarły umowę licencyjną w celu uzyskania wyłącznych praw do opracowania i komercjalizacji Kyprolis w Japonii dla wszystkich wskazań onkologicznych. W Japonii Kyprolis został zatwierdzony w lipcu 2016 roku.

Darzalex został po raz pierwszy zatwierdzony do obrotu w listopadzie 2015 roku. Lek jest pierwszym zapośrednicem CD38, cytolitycznym lekiem przeciwciał zatwierdzonym na świecie. Ma szerokie spektrum zabijania i może kierować szpiczaka mnogiego i wielu guzów litych. Silnie wyrażona transbłonowa cząsteczka enzymu pozakomórkowego CD38 na powierzchni komórki indukuje szybką śmierć komórek nowotworowych za pomocą różnych mechanizmów układu immunologicznego, w tym cytotoksyczności zależnej od uzupełniania (CDC), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) i zależnej od przeciwciał fagocytozy komórkowej (ADCP) oraz przez apoptozę (apoptozę). W dodatku, Darzalex wykazano również, aby być w stanie kierować komórek immunosupresyjnych w mikrośrodowisku nowotworu wykazują działanie immunomodulujące.

Obecnie kyprolis i darzalex stały się ważnymi podstawowymi terapiami w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). Wyniki badania CANDOR dostarczają mocnych dowodów na to, że schemat DKd ma głęboką i trwałą remisję u pacjentów z nawracającą chorobą. Połączenie dwóch silnych leków ukierunkowanych, Kypropris (inhibitor proteasomu) i Darzalex (przeciwciało monoklonalne anty-CD38), stanowi bardzo obiecującą nową metodę leczenia pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.