Kyprolis + Darzalex + deksametazon w schemacie trzech leków (DKd) został zatwierdzony w Japonii!

Firma Ono Pharmaceutical ogłosiła niedawno, że inhibitor proteasomu Kyprolis (karfilzomib) 10 mg i 40 mg dożylnych zastrzyków został zatwierdzony w Japonii do nowego schematu leczenia dwa razy w tygodniu: połączonego leku przeciwciała monoklonalnego anty-CD38 Darzalex (daratumumab) i naziemnego Semisone (schemat DKd) , dla zatwierdzonych wskazań do nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (R / R MM). Ponadto Darzalex' producent i dystrybutor w Japonii, Janssen Pharmaceutical KK (Janssen Pharmaceutical KK) również otrzymał dodatkowe zatwierdzenie dla Darzalex' wspólnego programu Kyprolis i deksametazonu (program DKd).

W Stanach Zjednoczonych Darzalex + Kyprolis +deksametazonschemat trzech leków (schemat DKd) został zatwierdzony przez FDA w sierpniu tego roku do leczenia dorosłych pacjentów z R / R MM, którzy wcześniej otrzymali 1-3 terapie. Warto wspomnieć, że jest to pierwsza zgoda na połączenie leku zawierającego przeciwciało CD38 z Kyprolisem (inhibitorem proteasomu). Darzalex jest zatwierdzony do łączenia z 2 schematami dawkowania Kyprolis (70 mg / m2 raz w tygodniu, 56 mg / m2 dwa razy w tygodniu).

Zatwierdzenie opiera się na wynikach globalnego, wieloośrodkowego, randomizowanego, otwartego badania III fazy CANDOR (NCT03158688). Jest to pierwsze badanie III fazy Darzalex (przeciwciało monoklonalne anty-CD38) i Kyprolis (inhibitor proteasomu) z dwoma kluczowymi mechanizmami działania w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). Wyniki pokazały, że w porównaniu ze schematem Kd (Kyprolis + deksametazon), schemat DKd (Darzalex + Kyprolis + deksametazon) znacząco wydłużył czas przeżycia bez progresji (mediana PFS: mniej niż 15,8 miesiąca) i progresji choroby lub zgonu. Ryzyko jest znacznie zmniejszone o 37%.

CANDOR to randomizowane badanie rozwojowe fazy III przeprowadzone w ramach współpracy pomiędzy Johnson& Johnson i Amgen. Badanie było sponsorowane przez firmę Amgen i współfinansowane przez Janssen Research and Development. Do badania włączono 466 pacjentów (w tym 31 pacjentów w Japonii) z pacjentami R / R MM, którzy wcześniej otrzymali 1-3 terapie i oceniano skuteczność i bezpieczeństwo schematu KdD w porównaniu ze schematem dwulekowym (Kd) Kyprolis i Seks deksametazonu. W badaniu pierwsza grupa (DKd, 312 pacjentów) otrzymywała Kyprolis (56 mg / m2 dwa razy w tygodniu) oraz deksametazon i Darzalex, a druga grupa (grupa Kd, 154 pacjentów) otrzymywała Kyprolis (2 razy w tygodniu). 56 mg / m2) i deksametazon. Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie do czasu progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest czas przeżycia wolny od progresji (PFS), a drugorzędowe punkty końcowe obejmują całkowity odsetek odpowiedzi (ORR), minimalną resztkową chorobę (MRD) i całkowite przeżycie (OS). PFS definiuje się jako czas od randomizacji do progresji choroby lub zgonu ze wszystkich przyczyn.

Wyniki badania zostały ogłoszone na dorocznym spotkaniu American Society of Hematology (ASH) 2019. Dane wykazały, że po medianie obserwacji 16,9 miesiąca i 16,3 miesiąca odpowiednio w grupie DKd i grupie Kd, badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy PFS: mediana PFS w grupie DKd nie została osiągnięta, podczas gdy mediana PFS w grupie Kd wyniósł 15,8 miesiąca. W porównaniu z grupą Kd ryzyko progresji lub zgonu w grupie DKd było istotnie zmniejszone o 37% (HR=0,630; 95% CI: 0,464-0,854; p=0,0014). Oprócz osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, DKd wykazał również istotną skuteczność w kluczowych drugorzędowych punktach końcowych w porównaniu z Kd, w tym: ORR (84,3% vs 74,7%, p=0,0040), MRD ujemny w 12. miesiącu od zakończenia leczenia Wskaźnik remisji (12,5 % vs 1,3%, prawie 10-krotny wzrost, p< 0,0001),="" os="" (mediana="" w="" obu="" grupach="" nie="" osiągnęła,="" hr="0,75;" 95%="" ci:="" 0,49;="" 1,13;="" p="0,08)." w="" badaniu="" bezpieczeństwo="" protokołu="" dkd="" było="" zgodne="" ze="" znanym="" w="" protokole="" bezpieczeństwem="" darzalex="" i="" kd.="" w="" porównaniu="" z="" grupą="" kd,="" najczęstszym="" poważnym="" zdarzeniem="" niepożądanym="" w="" grupie="" dkd="" było="" zapalenie="" płuc="" (14%="" vs="" 9%).="" śmiertelne="" zdarzenia="" niepożądane="" wystąpiły="" u="" 10%="" pacjentów="" z="" dkd="" i="" 5%="" pacjentów="" z="" kd.="" najczęstszym="" śmiertelnym="" zdarzeniem="" niepożądanym="" była="" infekcja="" (5%="" vs="">

Szpiczak mnogi (MM) jest nieuleczalnym nowotworem hematologicznym charakteryzującym się powtarzającymi się cyklami remisji i nawrotów. Choroba jest niezwykle agresywną chorobą, która atakuje komórki plazmatyczne szpiku kostnego. Te dotknięte chorobą komórki plazmatyczne zastępują normalne komórki szpiku kostnego. Szacuje się, że w 2020 roku 32 270 osób zostanie zdiagnozowanych, a 12830 umrze z powodu choroby. Chociaż niektórzy pacjenci z MM nie mają żadnych objawów, większość pacjentów jest diagnozowanych z powodu powiązanych objawów. Objawy te obejmują złamania lub ból, małą liczbę czerwonych krwinek, zmęczenie, wysoki poziom wapnia, problemy z nerkami lub infekcje.

Kyprolis został po raz pierwszy dopuszczony do obrotu w lipcu 2012 r. Lek jest podawanym dożylnie nieodwracalnym inhibitorem proteasomów. Proteasom odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu i wzroście komórki, degradując uszkodzone lub już niepotrzebne białka. Wykazano, że Kyprolis blokuje proteasom, powodując nadmierną akumulację białek w komórce. W niektórych komórkach Kyprolis może powodować śmierć komórek, zwłaszcza komórek szpiczaka mnogiego, ponieważ jest bardziej prawdopodobne, że komórki te zawierają większe ilości nieprawidłowych białek.

We wrześniu 2010 roku firmy Onyx Pharmaceuticals i Onyx Pharmaceuticals (obecnie spółka zależna Amgen) zawarły umowę licencyjną w celu uzyskania wyłącznych praw do opracowywania i komercjalizacji Kyprolis w Japonii dla wszystkich wskazań onkologicznych. W Japonii Kyprolis został zatwierdzony w lipcu 2016 roku.

Darzalex został po raz pierwszy dopuszczony do obrotu w listopadzie 2015 r. Lek jest pierwszym na świecie lekiem zawierającym cytolityczne przeciwciało, w którym pośredniczy CD38. Ma szerokie spektrum działania zabijającego i może zwalczać szpiczaka mnogiego i liczne guzy lite. CD38, transbłonowy enzym zewnątrzkomórkowy silnie eksprymowany na powierzchni komórki, indukuje szybką śmierć komórek nowotworowych poprzez różne mechanizmy immunologiczne, w tym cytotoksyczność zależną od komplementarności (CDC), cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał komórkowa fagocytoza (ADCP) i przez apoptozę (apoptoza). Ponadto wykazano również, że Darzalex jest zdolny do celowania w komórki immunosupresyjne w mikrośrodowisku guza, aby wykazywać aktywność immunomodulacyjną.

Obecnie Kyprolis i Darzalex stały się ważnymi podstawowymi terapiami w leczeniu szpiczaka mnogiego (MM). Wyniki badania CANDOR dostarczają mocnych dowodów, że schemat DKd daje głęboką i trwałą remisję u pacjentów z nawrotami choroby. Połączenie dwóch silnych leków celowanych, Kypropris (inhibitor proteasomu) i Darzalex (przeciwciało monoklonalne anty-CD38), stanowi bardzo obiecującą nową metodę leczenia pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.