Inhibitor derazantinib w leczeniu wewnątrzwątrobowego cholangiocarcinoma (iCCA): wskaźnik kontroli choroby wynosi 74,8%!

Basilea Pharmaceuticals, partner Sinovant Sciences, ogłosiła niedawno najnowsze dane dotyczące remisji kohorty 1 badania FIDES-01 ukierunkowanego leku przeciwnowotworowego derazantinibu w leczeniu raka dróg żółciowych. W tej kohorcie pacjenci z wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych z dodatnim wynikiem fuzji genu FGFR2 (iCCA) są oceniani pod kątem przeciwnowotworowego działania derazantinibu. Pozytywne dane dotyczące skuteczności z tej kohorty dodatkowo potwierdziły kliniczne potwierdzenie koncepcji stosowania derazantinibu w monoterapii iCCA.

Derazantinib jest doustnym inhibitorem pan-FGFR (receptora czynnika wzrostu fibroblastów), który jest obecnie opracowywany do leczenia iCCA i innych typów nowotworów z dużą częstością mutacji FGFR.

Zgodnie z zapowiedzią wydaną przez Lunsheng Pharmaceutical, wniosek o badanie kliniczne (CTA) derazantinibu w Chinach został oficjalnie zatwierdzony pod koniec kwietnia 2019 r., co pozwala na leczenie pozytywnej fuzji genu FGFR2 i co najmniej nieskuteczne leczenie systemowe pierwszej linii intrahepatic cholangiocarcinoma (ICCA) Zarejestrowane badania kliniczne uczestników. Globalnie Chiny są jednym z krajów o najwyższej zachorowalności na iCCA.

Najważniejsze wyniki kohorty badania 1 zostały ogłoszone na początku lutego 2021 r. Najnowsza analiza oparta na odcięciu danych w kwietniu 2021 r. została zakończona i pokazuje, że wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) wzrósł z 20,4% do 21,4%, wskaźnik kontroli choroby (DCR) wzrósł z 72,8% do 74,8%, a mediana przeżycia bez progresji choroby (PFS) wzrosła z 6,6 miesiąca do 7,8 miesiąca, co dodatkowo potwierdza klinicznie istotną skuteczność monoterapii derazantinibem w tym wskazaniu. W tej kohorcie derazantinib jest bezpieczny i ma niską częstość występowania działań niepożądanych dotyczących siatkówki, zapalenia jamy ustnej, zespołu dłoniowo-podeszwowego i toksyczności paznokci.

Obecnie kohorta 2 również poczyniła znaczne postępy. Do kohorty włączono pacjentów z iCCA z mutacją lub amplifikacją genu FGFR2, którzy osiągnęli około 50% założonego celu. Ostateczne wyniki z tej kohorty zostaną ogłoszone w pierwszej połowie 2022 roku.

Dr Marc Engelhardt, dyrektor medyczny Basilea, powiedział: „Jesteśmy bardzo zadowoleni z bardziej dojrzałych wyników pierwszej w pełni włączonej kohorty pacjentów (kohorta 1) w badaniu FIDES-01. Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) wynoszący 7,8 miesiąca oznacza, że ​​inhibitory FGFR mieszczą się w górnej granicy PFS zgłaszanej w tej populacji pacjentów. Ponadto derazantinib jest bezpieczny. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te podkreślają korzystne korzyści i ryzyko stosowania derazantinibu w monoterapii raka dróg żółciowych.&cyt;

Struktura molekularna derazantinibu (źródło zdjęcia: Wikipedia)

Derazantinib został opracowany przez ArQule, a Basilea uzyskała licencję na derazantinib od ArQule w kwietniu 2018 roku. W Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej derazantinib otrzymał oznaczenie leku sierocego do leczenia iCCA.

Derazantinib jest silnym, doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem rodziny kinaz FGFR, który wykazuje silne działanie na FGFR1, 2 i 3. Dlatego lek ten nazywany jest inhibitorem kinazy pan-FGFR (pan-FGFR). Kinaza FGFR jest kluczowym czynnikiem proliferacji, różnicowania i migracji komórek. Zmiany w FGFR, takie jak fuzja genów, nadekspresja lub mutacja, zostały zidentyfikowane jako potencjalnie ważne cele terapeutyczne dla różnych nowotworów, w tym raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych (iCCA), raka urotelialnego (pęcherza), raka piersi, raka żołądka i raka płuc.

Z aktualnej literatury naukowej wynika, że ​​zmiany FGFR występują w 5%-30% tych nowotworów. Ponadto derazantinib może hamować kinazę receptora czynnika 1 stymulującego tworzenie kolonii (CSF1R). Sygnał, w którym pośredniczy CSF1R, jest bardzo ważny dla utrzymania makrofagów promujących nowotwór, dlatego został zidentyfikowany jako potencjalny cel leków przeciwnowotworowych. Ponadto dane przedkliniczne pokazują, że blokowanie CSF1R może sprawić, że nowotwory będą bardziej reagowały na immunoterapię punktów kontrolnych komórek T, w tym immunoterapię punktów kontrolnych ukierunkowaną na PD-L1/PD-1.

Cholangiocarcinoma (CCA) jest najczęstszym nowotworem dróg żółciowych i drugim najczęstszym nowotworem wątroby po raku wątrobowokomórkowym (HCC). W zależności od lokalizacji anatomicznej CCA dzieli się na wewnątrzwątrobowe (iCCA), okołowątrobowe (pCCA) i zewnątrzwątrobowe (eCCA). iCCA pochodzi z wewnątrzwątrobowego układu dróg żółciowych i tworzy wewnątrzwątrobową masę. iCCA to agresywny nowotwór. Średnie 5-letnie przeżycie pacjentów ze zdiagnozowaną wczesną chorobą wynosi tylko 15%.

Obecnie Basilea uczestniczy w ogólnoświatowym badaniu rejestracyjnym (NCT03230318) mającym na celu ocenę derazantynibu jako leku drugiego rzutu u pacjentów z iCCA z dodatnim wynikiem fuzji FGFR2. Ponadto firma ocenia również derazantinib w leczeniu zaawansowanego raka urotelialnego (UC) i zaawansowanego raka żołądka z nieprawidłowymi genami FGFR.