Lepsze niż bosutynib firmy Pfizer terapia doustna białaczki Novartis osiągnęła pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniach klinicznych III fazy

Novartis ogłosił 26 sierpnia, że ​​jego eksperymentalna terapia asciminibem (ABL001) w porównaniu z Pfizer bosutinibem (BOSULIF) będzie leczyć pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph + CML-CP) w fazie przewlekłej po 24 tygodniach. Wskaźnik pierwotnej odpowiedzi molekularnej (MMR) ma statystycznie istotną przewagę. Wstępna analiza badania klinicznego III fazy ASCEMBL osiągnęła pierwszorzędowy punkt końcowy. To sprawia, że ​​Novartis ma większe nadzieje na zdobycie nowego dopuszczenia do obrotu, aby zająć się rozwojem lekooporności i nietolerancji w wieloliniowym leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML).

ASCEMBL to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kliniczne III fazy, którego celem jest porównanie efektów terapeutycznych ascyminibu i bosutynibu w leczeniu doustnym u dorosłych pacjentów z Ph + CML-CP w fazie przewlekłej. Do badania zrekrutowano 234 pacjentów z CML, którzy byli leczeni dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), w tym tych, którzy zawiedli lub nie tolerowali niedawnego leczenia TKI. Pacjenci zostali losowo podzieleni na asciminib lub bosutynib doustnie raz dziennie. Po 24 tygodniach naukowcy ocenili spadek liczby genów BCR-ABL we krwi pacjenta&# 39, aby zdefiniować MMR.

Novartis nie udostępnił bardziej szczegółowych danych, ale planuje przedłożyć dane z badań na zbliżającą się konferencję medyczną i agencje regulacyjne ds. Leków. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków przyznała asciminibowi szybką kwalifikację. W czerwcu tego roku dyrektor generalny Novartis Vas Narasimhan powiedział, że spodziewa się złożenia wniosku o dopuszczenie leku w pierwszym kwartale 2021 roku.

Obecnie lekarze mogą wybierać między Gleevec i Tasigna firmy Novartis, a także konkurencyjnymi lekami BMS i Pfizer do leczenia pacjentów z Ph + CML-CP. Większość pacjentów nadal żyje po 10 latach leczenia, ale progresja choroby jest nadal nieunikniona. ryzyko. Chociaż pacjenci oporni na początkowe leczenie mogą przejść na inny TKI, wiele zatwierdzonych terapii jest ukierunkowanych na to samo miejsce wiązania ATP w kinie ABL1. Podobieństwo między tymi terapiami oznacza, że ​​mutacje w jednym regionie kinazy mogą powodować nieskuteczność wielu leków. Novartis rozwija asciminib z większą nadzieją, że może wypełnić lukę w obecnych podejściach terapeutycznych.

Askiminib jest allosterycznym inhibitorem, który wiąże się z miejscem mirystoilowym białka BCR-ABL1. BCR-ABL jest genem fuzyjnym utworzonym przez onkogen c-ABL na ludzkim chromosomie 9 i skupiony region punktów przerwania na chromosomie 22. Tworzenie BCR-ABL będzie nadal aktywować odpowiednie kinazy tyrozynowe i powodować nieprawidłową proliferację komórek, co jest ważny cel w leczeniu CML. Jednak od czasu wprowadzenia na rynek w 2001 roku pierwszego małocząsteczkowego leku imatinibu (imatinibu) ukierunkowanego na BCR-ABL, w jego celu wykryto kilkanaście mutacji, takich jak T315I, i rozwinęła się lekooporność. Inhibitory drugiej generacji, dazatynib i nilotynib, mają lepszą skuteczność i są skuteczne przeciwko większości mutacji, ale nadal są nieskuteczne w przypadku mutacji T315I. Nowa generacja inhibitora BCR-ABL bosutynibu jest nadal nieskuteczna wobec mutacji T315I i będzie powodować nowe mutacje.

Asciminib różni się od obecnie zatwierdzonych inhibitorów kinazy ABL1, ponieważ nie wiąże się z miejscem wiązania ATP kinazy, ale działa jako allosteryczny inhibitor, wiążąc się z pustą kieszenią w miejscu w domenie kinazy. Kieszeń jest zwykle zajęta przez mirystoilowany N-koniec ABL1 (patrz rysunek poniżej). Wiążąc się z miejscem mirystoilu, lek może naśladować działanie mirystynianu i przywracać zahamowanie aktywności kinazy. Ze względu na unikalną konformację kieszonki mirystoilowej, asciminib wykazuje wysoką selektywność tylko w stosunku do ABL1 (i przypuszczalnie kinazy ABL2) i celuje zarówno w naturalny, jak i zmutowany BCR-ABL1, w tym mutanta T315I.

W poprzednim poprzednim badaniu wykazano, że asciminib jest aktywny u pacjentów z CML, którzy byli wcześniej oporni na TKI lub mają niedopuszczalne skutki uboczne i otrzymali dużą liczbę terapii (w tym pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ponatynibem i mają mutacje T315I). Ponadto asciminib w połączeniu z imatynibem wykazał obiecującą początkową skuteczność u pacjentów z CML, którzy wcześniej otrzymali dwa lub więcej leczenia TKI i rozwinęli oporność lub nietolerancję oraz mają dobre bezpieczeństwo i tolerancję.

W pierwszej połowie tego roku Novartis Tasigna osiągnął sprzedaż prawie 1 miliarda dolarów, a Gleevec - 617 milionów dolarów przychodów. Pfizer Bosulif również osiągnął sprzedaż na poziomie 213 mln USD w pierwszej połowie tego roku, co oznacza wzrost o 20% w porównaniu z tym samym okresem w 2019 roku. Dane te pokazują, że popyt rynkowy na CML jest nadal niezaspokojony. Asciminib jest obecnie w trakcie wielu badań klinicznych, które mają pomóc pacjentom w leczeniu wieloliniowym w CML. Jeśli Novartis wprowadzi lek jako korzystną opcję leczenia pierwszego rzutu, możliwości biznesowe znacznie wzrosną.