AstraZeneca Koselugo (selumetinib) ma zostać zatwierdzony w Unii Europejskiej i wprowadzony do obrotu w Stanach Zjednoczonych!

AstraZeneca ogłosiła niedawno, że Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Europejskiej Agencji Leków (EMA) wydał pozytywną opinię sugerującą, że celowany lek przeciwnowotworowy Koselugo (selumetinib) powinien zostać warunkowo zatwierdzony. Nowy typ doustnego inhibitora kinazy do leczenia objawowego, nieoperacyjnego nerwiaka splotowatego (PN) u dzieci z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1). Teraz opinie CHMP zostaną przedłożone do oceny Komisji Europejskiej (KE), która ma podjąć ostateczną decyzję w sprawie przeglądu w ciągu najbliższych dwóch miesięcy. Jeśli zostanie zatwierdzony, Koselugo stanie się pierwszym lekiem do leczenia NF1 w Europie.

NF1 to wyniszczająca choroba genetyczna układu nerwowego, z globalną częstością występowania jednego przypadku na 3000 osób. U 30-50% pacjentów z NF1 guz występuje na osłonce nerwu (nerwiakowłókniak splotowaty [PN1]), który może powodować problemy kliniczne, takie jak: zniekształcenie, dysfunkcja dróg oddechowych, zaburzenia widzenia, dysfunkcja pęcherza/jelit.

W kwietniu 2020 r. Koselugo zostało zatwierdzone przez amerykańską FDA do leczenia objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) związanych z NF1 u dzieci z NF1 w wieku ≥2 lat. Warto wspomnieć, że Koselugo jest pierwszym lekiem zatwierdzonym przez amerykańską FDA do leczenia NF1. Wcześniej Koselugo otrzymało oznaczenie leku sierocego (ODD) i oznaczenie leku przełomowego (BTD) w leczeniu NF1. Koselugo jest inhibitorem kinazy, co oznacza, że ​​może działać poprzez kluczowe enzymy, zapobiegając wzrostowi komórek nowotworowych.

Pozytywne opinie CHMP dotyczące przeglądu opierają się na wynikach badania fazy II SPRINT Stratum 1. Jest to badanie sponsorowane przez National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Odpowiednie wyniki zostały opublikowane w czołowym międzynarodowym czasopiśmie medycznym"New England Journal of Medicine" (NEJM), patrz: Selumetinib u dzieci z nieoperacyjnym splotem.

Dane pokazują, że monoterapia Koselugo (doustnie, dwa razy dziennie) przynosi pacjentom znaczące korzyści kliniczne: może stale zmniejszać rozmiar guza, łagodzić ból, poprawiać codzienne funkcjonowanie i ogólną jakość życia związaną ze zdrowiem. W tym badaniu wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) leczenia Koselugo wyniósł 66%, a 33 z 50 pacjentów potwierdziło częściowe odpowiedzi. ORR definiuje się jako zmniejszenie objętości guza o co najmniej 20%.

NF1 to rzadka choroba, która jest wyniszczająca, postępująca i często szpecąca. Choroba ta zwykle zaczyna się we wczesnym okresie życia i jest spowodowana mutacjami lub defektami określonych genów. NF1 jest zwykle diagnozowany we wczesnym dzieciństwie. NF1 występuje u około jednego na 3000 dzieci, co charakteryzuje się zmianami w kolorze skóry (pigmentacja), uszkodzeniem nerwów i kości oraz ryzykiem rozwoju łagodnych i złośliwych guzów przez całe życie. 30%-50% pacjentów z NF1 ma jeden lub więcej nerwiakowłókniaków splotowatych (PN). Głównym sposobem leczenia PN jest resekcja chirurgiczna. Niestety ze względu na lokalizację lub objętość tych guzów wielu pacjentów nie nadaje się do operacji. Ponadto NP zwykle powraca po optymalnej resekcji chirurgicznej, a zatem stanowi ważny obszar niezaspokojonych potrzeb medycznych.

Do badania SPRINT Stratum 1 włączono 50 pacjentów pediatrycznych (mediana wieku 10,2 lat, zakres: 3,5-17,4). Dzieci te miały NF1 i nieoperacyjną PN (określoną jako niecałkowita resekcja, ale nie stanowiłaby ona poważnego ryzyka dla PN pacjenta). Najczęstsze objawy związane z nerwiakowłókniakami to oszpecenie (44 przypadki), dysfunkcja ruchowa (33 przypadki) i ból (26 przypadków). W badaniu pacjenci przyjmowali doustnie 25 mg/m2 (zatwierdzona zalecana dawka) produktu Koselugo dwa razy dziennie do czasu pogorszenia stanu lub wystąpienia niedopuszczalnych działań niepożądanych. W trakcie badania rutynowo oceniano zmiany objętości guza u pacjenta i objawy choroby związane z nowotworem oraz określano całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR), który zdefiniowano jako całkowitą lub częściową odpowiedź potwierdzoną w badaniu MRI w ciągu 3-6 miesięcy (objętość guza PN zmniejszenie ≥ 20%) odsetka pacjentów.

Z danych opublikowanych w NEJM wynika, że ​​na dzień 29 marca 2019 r. 35 z 50 pacjentów potwierdziło remisję, czyli całkowity wskaźnik remisji (ORR) doustnej monoterapii Koselugo dwa razy dziennie wynosi 70% (n=35) /50 ), wszyscy pacjenci mieli częściową remisję (PR). Spośród 35 pacjentów z potwierdzoną remisją 28 (80%) wykazywało remisję trwałą (czas trwania remisji ≥ 1 rok).

Ponadto w badaniu oceniano również wpływ produktu Koselugo na inne wyniki kliniczne pacjentów, w tym zmiany w wadach, objawach i zaburzeniach czynności związanych z PN. Chociaż wielkość próby pacjentów oceniających każdą chorobę związaną z PN (taką jak wady, ból, problemy z siłą i poruszaniem się, ucisk dróg oddechowych, zaburzenia widzenia oraz dysfunkcja pęcherza lub jelit) jest niewielka, wady, objawy i funkcje związane z PN podczas leczenia uszkodzenia również wykazały poprawę.

W szczególności: Po 1 roku leczenia punktacja nasilenia bólu guza zgłaszana przez pacjentów spadła średnio o 2 punkty, co uważa się za klinicznie istotną poprawę. Ponadto funkcja dobowa (odpowiednio 38% i 50%) i ogólna jakość życia związana ze stanem zdrowia (odpowiednio 48% i 58%) zgłaszane przez dzieci i rodziców oraz funkcje siły (56%) i zakres ruchu (38%) W wyniku zaobserwowano również klinicznie istotną poprawę.

Po 3 latach obserwacji wskaźnik przeżycia bez progresji choroby w grupie leczonej Koselugo wyniósł 84%, w porównaniu z zaledwie 15% w grupie kontrolnej z naturalnym przebiegiem choroby. Podczas badania 5 pacjentów przerwało leczenie z powodu możliwych skutków toksycznych związanych z Koselugo, a 6 pacjentów' stan się pogorszył. Najczęstsze reakcje toksyczne to nudności, wymioty, biegunka, bezobjawowy wzrost poziomu fosfokinazy kreatynowej, wysypka przypominająca trądzik i zanokcica.

Struktura molekularna aktywnego składnika farmaceutycznego Koselugo', selumetynibu (źródło zdjęcia: chemicalbook.com)

Aktywnym składnikiem farmaceutycznym Koselugo jest selumetinib, który jest doustnym, silnym i selektywnym inhibitorem kinazy MEK1/2. Gen NF1 koduje neurofibrominę (neurofibrominę), która negatywnie reguluje szlak RAS/MAPK i pomaga kontrolować wzrost, różnicowanie i przeżycie komórek. Mutacje w genie NF1 mogą prowadzić do rozregulowania szlaku sygnałowego RAS/RAF/MEK/ERK, co może powodować wzrost, podział i replikację komórek w sposób niekontrolowany i może prowadzić do wzrostu guza. Selumetinib potencjalnie hamuje wzrost guza poprzez hamowanie enzymu MEK w tym szlaku. Obecnie selumetynib jest oceniany jako terapia jednoskładnikowa i łączona z innymi terapiami w leczeniu wielu typów nowotworów w badaniach klinicznych.

Selumetinib został odkryty przez Array BioPharma, a AstraZeneca zatwierdziła światowe wyłączne prawa do związku w 2003 roku. W lipcu 2018 roku AstraZeneca i Merck nawiązały strategiczną współpracę onkologiczną, aby wspólnie opracować i skomercjalizować selumetinib i inhibitor PARP Lynparza na skalę globalną. Obecnie obie strony prowadzą badania kliniczne fazy I/II SPRINT w celu zbadania potencjalnych korzyści stosowania selumetynibu u pacjentów pediatrycznych z nieoperacyjnym nerwiakiem splotowatym związanym z NF1 (PN).