Amgen ukierunkowane sotorasib narkotyków przeciwnowotworowych otrzymuje przegląd priorytetu przez US FDA

Amgen niedawno ogłosił, że US Food and Drug Administration (FDA) przyjęła nową aplikację leku (NDA) dla ukierunkowanego leku przeciwnowotworowego sotorasib (AMG 510) i przyznane przegląd priorytetu, który jest inhibitorem KRASG12C. Lek stosuje się w leczeniu pacjentów z mutacją KRAS G12C, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), którzy wcześniej otrzymywali co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i zatwierdzili go przez FDA. Zgodnie z przeglądem priorytetu, sotorasib NDA w "Prescription Drug User Fees Act" (PDUFA) data docelowa jest 16 sierpnia 2021, który jest 4 miesiące krótszy niż standardowy okres przeglądu.

Na początku grudnia 2020 r. FDA przyznała sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) i kwalifikacje do przeglądu onkologii w czasie rzeczywistym (RTOR). Pod koniec stycznia 2021 r. sotorasib otrzymał oznaczenie leku Breakthrough Therapy przez Center for Drug Evaluation (CDE) National Medical Products Administration (NMPA) w Chinach. Jest to pierwszy raz, że Amgen złożył "przełom terapii lek" aplikacja certyfikacji w Chinach, a także jest to pierwszy "przełom terapii lek" aplikacja certyfikacji, ponieważ osiągnęła strategiczną współpracę z BeiGene.

Amgen przedstawił NDA sotorasib do US FDA w dniu 16 grudnia 2020. Obecnie agencja ocenia NDA w ramach projektu pilotażowego RTOR. Celem projektu RTOR jest zbadanie skuteczniejszego procesu przeglądu w celu zapewnienia pacjentom jak najszybszego zapewnienia bezpiecznego i skutecznego leczenia. W grudniu 2020 r. Amgen złożył wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu (MAA) do Europejskiej Agencji Leków (EMA). Ponadto w styczniu 2021 r. Amgen przedłożył MAA Australii, Brazylii, Kanadzie i Wielkiej Brytanii.

Sotorazyb jest pierwszym inhibitorem KRAS G12C, który wszedł w rozwój kliniczny. Teraz lek ma potencjał, aby być pierwszą terapią celowaną zatwierdzoną do leczenia zaawansowanych pacjentów nsclc z mutacjami KRAS G12C. W Stanach Zjednoczonych, około 13% pacjentów nsclc nosić mutację KRAS G12C i twarz poważne niezaspokojone potrzeby medyczne.

Zastosowanie sotorazybu do obrotu opiera się na pozytywnych wynikach kohorty zaawansowanych pacjentów z NSCLC w badaniu II fazy CodeBreaK 100, którzy poczynili postępy po otrzymaniu chemioterapii i (lub) immunoterapii. Pełne wyniki badania zostały ogłoszone na 21 Światowej Konferencji na temat Raka Płuc (WCLC) spotkanie online w 2020 roku. Dane pokazują, że: KRAS, który wcześniej otrzymał chemioterapię i /lub immunoterapię PD-1/PD-L1 w leczeniu postępu choroby U pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacjami G12C, sotorazyb wykazał długotrwałą aktywność przeciwnowotworową oraz pozytywne korzyści i cechy ryzyka: potwierdzony obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynosił 37,1%, wskaźnik kontroli choroby (DCR) 80,6%, a mediana czasu trwania odpowiedzi ( DOR) wynosiła 10 miesięcy, a mediana przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynosiła 6,8 miesiąca. Analiza eksploracyjna wykazała, że zachęcanie do reakcji guza na sotorazyb obserwowano w szeregu podgrup biomarkerów, w tym u pacjentów z ujemnym lub niskim poziomem ekspresji PD-L1 oraz u pacjentów z mutacjami STK11. Ta współmeczowa mutacja jest związana ze złym rokowaniem pacjentów z NSCLC otrzymujących inhibitory punktów kontrolnych i chemioterapię.

Obecnie Amgen prowadzi globalne badanie randomizowane, dodatnie z randomizowanym badaniem fazy 3 (CodeBreaK 200), porównującym sotorazyb z chemioterapią docetakselową u pacjentów z zmutowanym NSCLC KRAS G12C.

Struktura chemiczna Sotorasib (AMG510) (źródło zdjęcia: selleck.cn)

KRAS G12C jest najczęstszą mutacją KRAS w NSCLC. W Stanach Zjednoczonych, o 13% pacjentów z gruczolakorakiem NSCLC ma mutacje KRAS G12C, i około 25.000 nowych pacjentów są diagnozowane jako NSCLC z mutacjami KRAS G12C każdego roku. U pacjentów z zmutowanym NSCLC KRAS G12C, którzy nie zdali leczenia pierwszego rzutu, możliwości leczenia są bardzo ograniczone i istnieją bardzo wysokie niezaspokojone potrzeby medyczne. W przypadku pacjentów z NSCLC z mutacją drugiej linii KRAS G12C obecny efekt leczenia nie jest idealny, wskaźnik remisji wynosi 9-18%, a mediana przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynosi tylko około 4 miesięcy.

KRAS jest jednym z pierwszych odkrytych onkogenów. Jego mutacje występują w około jednej czwartej ludzkich guzów. Jest to jeden z najbardziej jasnych celów w dziedzinie rozwoju leków onkologicznych. Niestety, pomimo obiecujących perspektyw, KRAS był prawie w stanie podbić przez długi czas. Dzieje się tak dlatego, że białko jest bezfekcjową, prawie sferyczną strukturą bez oczywistych miejsc wiązania i trudno jest syntetyzować białko wiążące cel. I hamują aktywny związek. Obecnie KRAS stał się synonimem celu "niezdolności do narkotyków" w dziedzinie badań i rozwoju leków onkologicznych.

Sotorazyb (AMG 510) jest jednym z pierwszych inhibitorów małych cząsteczek, które z powodzeniem ukierunkowane KRAS i wszedł w rozwój kliniczny człowieka. Może być ukierunkowany na białko KRAS przenoszące mutację G12C. Sotorazyb w szczególności i nieodwracalnie hamuje jego aktywność proproliferacji poprzez blokowanie zmutowanego białka KRAS z mutacją G12C w stanie wiążącym NIEaktywowany PKB.

Rozwijając sotorasib, Amgen podjął się jednego z najpoważniejszych wyzwań w badaniach nad rakiem w ciągu ostatnich 40 lat. Sotorazyb jest pierwszym inhibitorem KRASG12C, który wszedł do kliniki. Obecnie CodeBreaK, najbardziej rozbudowany projekt kliniczny, jest badany w 10 kombinacjach leków na 4 kontynentach na całym świecie. W ciągu nieco ponad 2 lat w ramach projektu CodeBreaK ustanowiono również najbardziej szczegółowy zestaw danych klinicznych i przeprowadzono badania nad ponad 600 pacjentami z 13 typami nowotworów.