Atogepant, doustny antagonista receptora CGRP firmy AbbVie, zostaje poddany przeglądowi w Stanach Zjednoczonych

Firma AbbVie niedawno ogłosiła, że ​​amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) przyjęła wniosek dotyczący nowego leku atogepant&# 39 (NDA) dla dorosłych pacjentów, którzy spełniają kryteria napadowej migreny (EM) w profilaktycznym leczeniu migreny. Firma AbbVie spodziewa się, że FDA podejmie decyzję regulacyjną do końca trzeciego kwartału 2021 r. Jeśli zostanie zatwierdzony, atogepant będzie pierwszym i jedynym doustnym antagonistą receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) (gepant) opracowanym specjalnie do leczenia profilaktycznego. migreny, która zapewni pacjentom prosty, codzienny bezpieczny i skuteczny lek profilaktyczny przyjmowany jednorazowo doustnie.

Migrena to złożona choroba przewlekła. Jej wystąpienie zwykle powoduje utratę przez pacjenta zdolności do normalnego życia lub pracy. Może obejmować silny ból głowy oraz objawy neurologiczne i autonomiczne. Objawy i nasilenie migreny znacznie się różnią u poszczególnych osób. Ataki migreny mogą osłabiać, ale migrena jest chorobą uleczalną.

Atogepant jest doustnym antagonistą receptora peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) (gepant), opracowanym specjalnie do profilaktycznego leczenia migreny. CGRP i jego receptory ulegają ekspresji w obszarach układu nerwowego związanych z patofizjologią migreny. Badania wykazały, że poziom CGRP wzrasta podczas napadów migreny, a selektywni antagoniści receptora CGRP mają kliniczny wpływ na migrenę.

atogepant NDA opiera się na solidnym wsparciu danych z projektów klinicznych. Projekt został przeprowadzony na blisko 2500 pacjentach z migreną 4-14 dni w miesiącu i ocenił skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję doustnego atogepantu w profilaktyce migreny. Projekt obejmował kluczowe badanie III fazy ADVANCE, kluczowe badanie fazy 2b / 3 (CGP-MD-01) i długoterminowe badanie III fazy dotyczące bezpieczeństwa.

Dane z badania fazy 3 ADVANCE wykazały, że podczas 12-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu z placebo, wszystkie dawki (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepantu znacząco zmniejszyły średnią miesięczną liczbę dni z migreną w stosunku do wartości wyjściowej. Ponadto dwie wysokie dawki (30 mg, 60 mg) wykazały statystycznie istotną poprawę we wszystkich sześciu drugorzędowych punktach końcowych.

W dziedzinie migreny firma AbbVie sprzedaje BOTOX (onabotulinumtoxinA) i Ubrelvy (ubrogepant). Wśród nich BOTOX jest pierwszym lekiem zapobiegawczym przewlekłej migreny u dorosłych, zatwierdzonym przez FDA, a Ubrelvy jest pierwszym doustnym antagonistą receptora CGRP (gepant) zatwierdzonym przez FDA do leczenia migreny u dorosłych (z aurą lub bez)).

Michael Gold, wiceprezes ds. Rozwoju neuronauki w AbbVie, powiedział: GG: Dzięki integracji Allergan, AbbVie jest obecnie zdecydowanym liderem w dziedzinie migreny, z historią prawie 25 lat w badaniach nad migreną. Z niecierpliwością czekamy na nasz nowy plan leczenia, który zostanie dodany do portfolio produktów, który pomoże większej liczbie pacjentów z migreną. Uważamy, że atogepant jako bezpieczna i skuteczna doustna metoda profilaktyczna stanowi postęp w leczeniu migreny i może zapewnić znaczące korzyści terapeutyczne. Chociaż istnieją inne możliwości leczenia migreny, społeczność medyczna i osoby cierpiące na migrenę zdają sobie sprawę, że potrzeby medyczne pacjentów z tą nieprzewidywalną i wyniszczającą chorobą nie są zaspokajane."

Struktura chemiczna atogepantu (źródło obrazu: genome.jp)

W odniesieniu do kluczowego badania III fazy ADVANCE: ADVANCE jest wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III w grupach równoległych, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji doustnego atogepantu w zapobieganiu migrenie. W sumie 910 pacjentów podzielono losowo na 4 grupy leczone, otrzymując 3 dawki (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepantu i placebo, doustnie raz dziennie. Analiza skuteczności została oparta na zmodyfikowanej populacji 873 pacjentów z zamiarem leczenia (mITT).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana średniej liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z wartością wyjściową podczas 12-tygodniowego okresu leczenia. Dane wykazały, że wszystkie grupy dawek atogepantu osiągnęły pierwszorzędowy punkt końcowy, a średnia liczba dni z migreną w miesiącu była istotnie statystycznie zmniejszona w porównaniu z placebo. Grupa otrzymująca 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepantu zmniejszyła się o 3,69 / 3. 86 / 4,2 dnia, a grupa placebo zmniejszyła się o 2,48 dnia (w porównaniu z grupą placebo we wszystkich grupach dawkowania, p≤0,0001).

Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy mierzył odsetek pacjentów, u których liczba dni z migreną w miesiącu zmniejszyła się o co najmniej 50% w ciągu 12-tygodniowego okresu leczenia. Dane wykazały, że 55,6% / 58,7% / 60,8% grupy otrzymującej 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepantu było zmniejszone o co najmniej 50%, a odsetek pacjentów w grupie placebo wyniósł 29,0% (w porównaniu z grupą placebo we wszystkich dawkach grupy, p≤ 0,0001).

Inne drugorzędowe punkty końcowe mierzone podczas 12-tygodniowego okresu leczenia obejmują: miesięczną średnią liczbę dni z bólem głowy, średnią miesięczną liczbę dni ostrych zażywania narkotyków, miesięczną średnią dzienną aktywność w dzienniku Migraine Diary Activity Impairment (AIM-D) oraz domenę upośledzenia fizycznego wynik na podstawie zmiany w stosunku do wartości wyjściowej i zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w kwestionariuszu jakości życia specyficznej dla migreny (MSQ) w domenie ograniczeń funkcjonalnych w 12. tygodniu. Test wykazał, że grupy otrzymujące dawki 30 mg i 60 mg miały statystycznie istotną poprawę w zakresie wszystkie drugorzędowe punkty końcowe, podczas gdy grupa z dawką 10 mg wykazała statystycznie istotną poprawę w 4 z 6 drugorzędowych punktów końcowych.

Pod względem bezpieczeństwa nie zaobserwowano żadnych nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa w porównaniu z bezpieczeństwem obserwowanym w poprzednich badaniach oceniających atogepant. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 0,9 pacjentów w grupie dawki 10 mg i 0,9% w grupie placebo. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane w grupie dawki 30 mg i grupie dawki 60 mg. W co najmniej jednej grupie leczonej atogepantem najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi z częstością ≥ 5% i większą niż placebo były zaparcia (6,9-7,7% we wszystkich grupach dawkowania, 0,5% w grupach placebo), nudności (4,4 we wszystkich grupach dawkowania). -6,1%, 1,8% w grupie placebo) oraz infekcje górnych dróg oddechowych (3,9-5,7% we wszystkich grupach dawkowania i 4,5% w grupie placebo). Większość przypadków zaparć, nudności i infekcji górnych dróg oddechowych miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziło do przerwania leczenia. W tym badaniu nie stwierdzono żadnych problemów z bezpieczeństwem wątroby.

W odniesieniu do badania fazy 2/3 CGP-MD-01: W badaniu oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję doustnego atogepantu. Dane wykazały, że wszystkie grupy leczone atogepantem osiągnęły pierwszorzędowy punkt końcowy. Podczas 12-tygodniowego okresu leczenia, w porównaniu z placebo, średnia liczba dni z migreną w miesiącu była znacznie zmniejszona w porównaniu do wartości wyjściowych (10 mg QD vs placebo, p=0,0236; 30 mg QD vs placebo P=0,0390; 60 mg QD vs placebo, p=0,0390; 30 mg BID vs placebo, p=0,0034; 60 mg BID vs placebo, p=0,0031). Wyniki badania zostały opublikowane w czerwcu 2018 roku.