Nowa klasa hipoglikemii lek imeglimin: unikalny mechanizm daje nieograniczony potencjał, zostanie uruchomiony w 2021

Poxel SA jest firmą biofarmaceutyczną z siedzibą w Lyonie we Francji, zajmującą się rozwojem innowacyjnych terapii w leczeniu chorób metabolicznych, w tym cukrzycy typu 2 i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Niedawno firma ogłosiła wyniki dwóch badań fazy 3 (TIMES 2, TIMES 3) nowego doustnego hipoglikemii imeglimin w leczeniu cukrzycy typu 2 na 56 Europejskim Stowarzyszeniu Badań nad Cukrzycą (EASD) Doroczne spotkanie. Wyniki pokazały, że imeglimin osiągnął pierwszorzędowe punkty końcowe i cele oraz wykazał się dobrym bezpieczeństwem i tolerancją.

Imeglimin jest lekiem pierwszego w swojej klasie z nowym mechanizmem działania (MOA) skierowanym do bioenergetyki mitochondriów, który może poprawić zaburzenia wydzielania insuliny i wrażliwość na insulinę, oba są kluczowymi czynnikami prowadzącymi do cukrzycy typu 2. Imeglimin ma unikalny podwójny mechanizm działania i ma potencjał w leczeniu cukrzycy typu 2 na wszystkich etapach obecnego modelu leczenia. Może być stosowany w monoterapii lub jako dodatek do innych terapii hipoglikemicznych.

W sierpniu tego roku partner Poxel Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) złożył w Japonii aplikację imeglimin New Drug Application (NDA), która ma zostać zatwierdzona do obrotu w 2021 roku. Aplikacja opiera się na danych z projektu rozwoju klinicznego III fazy TIMES. Projekt obejmuje 3 kluczowe badania III fazy (TIMES1, TIMES2, TIMES3), z udziałem ponad 1100 pacjentów w Japonii. W tych badaniach dawka imegliminy wynosi 1000 mg, doustnie dwa razy na dobę. Wyniki badania potwierdziły skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję imegliminy w monoterapii, w połączeniu z wprowadzanymi do obrotu doustnymi lekami hipoglikemicznymi lub preparatami insulinowymi, w leczeniu japońskich pacjentów z cukrzycą typu 2.

struktura chemiczna imeglimin (źródło zdjęcia: Wikipedia)

—-Badanie TIMES 2: Jest to 52-tygodniowe, otwarte badanie fazy 3 w grupie równoległej, w które wzięło udział 714 japońskich pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności imegliminy. W tym badaniu imeglimina podawano doustnie (1000 mg, dwa razy na dobę) jako pojedynczy środek lub w połączeniu z istniejącymi lekami hipoglikemicznymi, w tym inhibitorem DPP-4, inhibitorem SGLT2 i lekiem biguanidowym, lekiem sulfonylomocznika, lekiem glinidowym, inhibitorem α glukozidazy, lekiem tiazolidynowym i agonistą GLP1.

Na spotkaniu EASD przedstawiono szczegółowe dane dotyczące skojarzonej grupy leczonej imegliminą i innymi doustnymi lekami hipoglikemicznymi. Wyniki wykazały, że pod koniec 52 tygodni leczenia zmiany hba1c w każdej grupie leczonej skojarzonej w stosunku do wartości wyjściowych były: inhibitorem DPP-4 (-0,92%), tiazolidinedion (-0,88%), inhibitory enzymów α-glukozydu (-0,85%), gliclades (-0,70%), metformina (biguanid, -0,67%), inhibitory SGLT2 (-0,57%), sulfonylojura (-0,56%). W monoterapii z imegliminą zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w HbA1c wynosiła (-0,46%). Biorąc pod uwagę, że inhibitory DPP-4 znajdują się w wiodącej pozycji na rynku japońskim, a około 80% pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymuje ten rodzaj leczenia farmakologicznego, niezwykła skuteczność zaobserwowana w połączonym stosowaniu inhibitorów imegliminy i DPP-4 jest bardzo uderzająca.

Wyniki badania dodatkowo wzmacniają zróżnicowane cechy imegliminy, wykazując, że imeglimin ma podwójny mechanizm zwiększania wydzielania insuliny i poprawy wrażliwości na insulinę, a także wykazuje zwiększoną skuteczność w połączeniu z lekami o uzupełniających się mechanizmach działania. W tym badaniu imeglimin wykazał dobrą tolerancję bezpieczeństwa i był zgodny z wcześniejszymi badaniami.

—-Badanie TIMES 3: Jest to 16-tygodniowe, podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, randomizowane badanie z 36-tygodniowym okresem ekspansji otwartej etykiety. W badaniu wzięło udział łącznie 215 japońskich pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali insulinoterapię ze słabo kontrolowanym poziomem cukru we krwi, i oceniono skuteczność i bezpieczeństwo imeglimin w połączeniu z insuliną. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana stężenia glikozylowanej hemoglobiny A1c (HbA1c) w 16 tygodniu leczenia.

Wyniki wykazały, że w podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo randomizowanej fazie, imeglimin w połączeniu z insulinoterapią wykazywał istotne działanie hipoglikemiczne: w 16 tygodniu leczenia, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo+insulinoterapii, HbA1c w grupie leczonej imegliminem+insuliną był znacznie niższy niż wartość początkowa ( HbA1c skorygowany placebo ma średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowych wynoszącą -0,60%), a dane mają statystycznie istotną różnicę (p<0.0001), reaching="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="">

W okresie otwartym 208 pacjentów, którzy ukończyli 16-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, otrzymywało doustną imegliminę (1000 mg, dwa razy na dobę) i insulinoterapię przez 36 tygodni. Pod koniec otwartego okresu ekspansji obserwowany spadek hba1c wynosił: (1) Pacjenci, którzy otrzymywali imegliminę i insulinoterapię przez 52 tygodnie (imeglimina + insulinoterapia przez 16 tygodni, imeglimina + insulinoterapia przez 36 tygodni) zmieniła się z wartości wyjściowej na -0,64%; (2) U pacjentów, którzy otrzymywali imegliminę i insulinę w ciągu ostatnich 36 tygodni (placebo + insulina przez 16 tygodni, imeglimina + insulina przez 36 tygodni), zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,54%.

Ogólnie rzecz biorąc, imeglimin zaobserwowano, że mają korzystne bezpieczeństwo i tolerancję przez 52 tygodnie. W ciągu pierwszych 16 tygodni leczenia z podwójnie ślepą zaślepieciem kontrolowanych placebo częstość występowania działań niepożądanych (TEAE) podczas leczenia była podobna do częstości występowania w grupie placebo. Podczas 36-tygodniowego okresu przedłużenia bezpieczeństwo i tolerancja były zgodne z pierwszą częścią badania. Nie wystąpiło żadne poważne zdarzenie hipoglikemii, a większość zgłoszonych zdarzeń hipoglikemii była łagodna.

Imeglimin należy do nowej klasy doustnych preparatów chemicznych o nazwie Glimins. Jest to pierwszy produkt kandydackiej tej klasy leków, aby wejść w rozwój kliniczny. Ma unikalny mechanizm działania, cele mitochondrialne bioenergetyki, i jest jedynym, który może jednocześnie kierować doustne hipoglikemii lek, który działa we wszystkich trzech kluczowych narządów (wątroba, mięśni, i trzustki) dla homeostazy glukozy.

Udowodniono, że imeglimina zmniejsza poziom cukru we krwi poprzez zwiększenie wydzielania insuliny, poprawę wrażliwości na insulinę i hamowanie glukoneogenezy. Ten mechanizm działania ma również potencjał, aby zapobiec dysfunkcji śródbłonka i dysfunkcji rozkurczowej, i ma działanie ochronne na wady mikronaczyniowe i makronaczyniowe spowodowane cukrzycą. Ponadto imeglimina ma również potencjalny wpływ ochronny na przeżycie i funkcjonowanie komórek β.

Ten unikalny mechanizm działania zapewnia imegliminowi nieograniczony potencjał w leczeniu cukrzycy typu 2 na prawie wszystkich etapach obecnego modelu leczenia hipoglikemii, w tym w monoterapii lub jako terapia dodatkowa do innych leków hipoglikemicznych.

Poxel i Sumitomo Pharmaceuticals nawiązały strategiczne partnerstwo w październiku 2017 r. w celu opracowania i komercjalizacji imeglimin w leczeniu cukrzycy typu 2 w Japonii, Chinach, Korei Południowej i 9 innych krajach Azji Południowo-Wschodniej i Azji Wschodniej. W lutym 2018 r. Roivant Sciences i Poxel podpisały umowę o wartości 650 mln USD na opracowanie i komercjalizację imeglimin na rynkach poza wyżej wymienionymi krajami i regionami, w tym w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej. Obecnie Metavant Sciences i Poxel, firmy roivant Sciences, planują przeprowadzić projekty kliniczne III fazy w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.