Amerykańska FDA zatwierdza Tepmetko: pierwszy na świecie doustny inhibitor MET w leczeniu METex14, pomijając zmiany w NSCLC

Firma Merck KGaA niedawno ogłosiła, że ​​amerykańska Agencja ds.Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła celowany lek przeciwnowotworowy Tepmetko (tepotynib), który jest wysoce selektywnym, podawanym raz dziennie doustnym inhibitorem MET do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) niosący zmianę z pominięciem egzonu 14 MET (pominięcie METex14). Tepmetko otrzymał priorytetowy przegląd i przyspieszone zatwierdzenie w ramach programu pilotażowego FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). Zatwierdzenie opiera się na danych dotyczących całkowitego wskaźnika odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi, a dalsze zatwierdzanie tego wskazania będzie zależało od weryfikacji i opisu korzyści klinicznych w badaniach potwierdzających.

W marcu 2020 roku Tepmetko otrzymało w Japonii pierwsze na świecie zezwolenie&# 39 na leczenie pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym lub nawrotowym NDRP, którzy pominęli zmiany w METex14. W listopadzie 2020 r.Europejska Agencja Leków (EMA) przyjęła wniosek Teppetko&# 39 i rozpoczęła proces przeglądu.

Warto wspomnieć, że Teppetko jest na świecie pierwszym doustnym inhibitorem MET&# 39 zatwierdzonym do leczenia pacjentów z zaawansowanym NSCLC ze zmianami genetycznymi MET. W Japonii Teppetko otrzymał oznaczenie Orphan Drug (ODD) i SAKIGAKE (Innovative Drug). W Stanach Zjednoczonych firmie Teppetko przyznano oznaczenie leku Orphan Drug (ODD) i Breakthrough Drug Designation (BTD).

Tepmetko jest także pierwszym i jedynym inhibitorem MET zatwierdzonym przez US FDA do leczenia pacjentów z NDRP bez przerzutów METex14. We wrześniu 2020 roku Novartis' zatwierdzono celowany lek przeciwnowotworowy Tabrecta (kapmatynib), który jest pierwszym inhibitorem MET zatwierdzonym przez FDA do leczenia dorosłych pacjentów z METex14 z pominięciem zmian w przerzutowym NDRP.

Zarówno Tepmetko, jak i Tabrecta są zatwierdzone do stosowania u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni (pierwszej linii) oraz u pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni (leczeni). Jeśli chodzi o leki, Tepmekto przyjmuje się doustnie raz dziennie, a Tabrecta doustnie dwa razy dziennie.

Zatwierdzenie Tepmetko' jest oparte na danych z kluczowego badania II fazy VISION (NCT02864992). Jest to największe badanie kliniczne przeprowadzone do tej pory u chorych na NDRP z przerzutami, u których występują zmiany z pominięciem METex14. Ogółem 152 pacjentów z NDRP ze zmianami pominięcia METexu otrzymało leczenie produktem Tepmetko.

Wyniki pokazały, że Teppetko miał ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) wynoszący 43% u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia (n=69, grupa leczenia początkowego) i pacjentów wcześniej leczonych (n=83, grupa leczona). 99% CI: 32-56) i 43% (95% CI: 33-55), mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) w obu grupach wynosiła 10,8 miesiąca i 11,1 miesiąca, a czas odpowiedzi w obu grupach był ≥ 6 miesięcy Odsetek pacjentów wynosił 67% i 75%, a odsetek pacjentów z czasem remisji ≥ 9 miesięcy odpowiednio 30% i 50%.

Bezpieczna populacja obejmowała 255 pacjentów z NDRP z pozytywnym wynikiem pomijania METex14, którzy otrzymali leczenie produktem Tepmetko w badaniu VISION. 1 przypadek (0,4%) zmarł z powodu zapalenia płuc, 1 przypadek (0,4%) zmarł z powodu niewydolności wątroby, a 1 przypadek (0,4%) zmarł z powodu duszności spowodowanej nadmierną ilością płynu. Poważne działania niepożądane wystąpiły u 45% pacjentów leczonych preparatem Tepmetko. Poważne działania niepożądane z częstością> 2%, w tym wysięk opłucnowy (7%), zapalenie płuc (5%), obrzęk (3,9%), duszność (3,9%), pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (3,5%), zatorowość płucna (2%) i bóle mięśniowo-szkieletowe (2% ). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) u pacjentów przyjmujących Teppetko są obrzęki, zmęczenie, nudności, biegunka, bóle mięśniowo-szkieletowe i trudności w oddychaniu.

Struktura molekularna tepotynibu (źródło zdjęcia: chemicalbook.com)

Na całym świecie rak płuc jest najczęstszym typem raka i główną przyczyną zgonów z powodu raka, z 2 milionami diagnoz i 1,7 miliona zgonów każdego roku. Obecnie w wielu typach nowotworów wykryto trzy zmiany szlaku sygnalizacji MET (w tym zmiany z pominięciem METex14, amplifikację MET i nadekspresję białka MET), które są związane z agresywnym zachowaniem guza i złym rokowaniem klinicznym. Szacuje się, że zmiany w szlaku sygnalizacji MET występują w 3-5% przypadków NSCLC.

Tepotynib jest doustnym inhibitorem kinazy MET występującym w firmie Merck, który może silnie i wysoce selektywnie hamować sygnały onkogenne wywoływane przez zmiany MET (gen), w tym zmiany skokowe METex14, amplifikację MET i nadekspresję białka MET. , Potencjalnie może poprawić rokowanie pacjentów z agresywnymi nowotworami z tymi specyficznymi zmianami MET. Oprócz NSCLC Merck prowadzi również aktywną ocenę tepotynibu w połączeniu z nowymi terapiami w innych wskazaniach związanych z nowotworami.

We wrześniu 2019 roku amerykańska FDA przyznała tepotynibowi przełomowe oznaczenie leku (BTD) do leczenia pacjentów z przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby po chemioterapii zawierającej platynę i u których występują zmiany skoku METex14.

Obecnie firma Merck prowadzi również inne badanie INSIGHT 2 (NCT03940703) w celu oceny kombinacji tepotynibu i inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI) ozymertynibu pod kątem mutacji EGFR i MET, które nabyły oporność na wcześniej akceptowane TKI EGFR. Pacjenci z rozległym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP.