Inhibitor Iptacopan jest skuteczny w leczeniu napadowej hemoglobinurii nocnej (PNH)!

Novartis ogłosił niedawno dane z badania klinicznego fazy 2 (NCT03896152) iptakopu (LNP023) w leczeniu napadowej hemoglobinurii nocnej (PNH). Wyniki pokazały, że u pacjentów z PNH, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitora C5, monoterapia iptakopanem przez 12 tygodni znacznie zmniejszyła hemolizę wewnątrznaczyniową i pozanaczyniową, a większość pacjentów osiągnęła szybką i długotrwałą poprawę bez transfuzji krwi. W tym badaniu iptakopan był dobrze tolerowany i nie stwierdzono nieoczekiwanych wyników dotyczących bezpieczeństwa.

Nowe wyniki badań wskazują na potencjał iptakopanu jako monoterapii PNH. Wyniki innego otwartego badania fazy II (NCT03439839) opublikowane wcześniej w "Lancet Hematology" wykazały, że PNH z aktywną hemolizą po otrzymaniu standardowej terapii opiekuńczej (inhibitor C5 Soliris [ekulizumab]) U pacjentów iptakopan jako terapia dodatkowa znacznie poprawił odpowiedź hematologiczną i biomarkery aktywności choroby. Korzyść ta utrzymywała się nadal u pacjentów, którzy przerwali leczenie produktem Soliris.

PNH jest rzadką, zagrażającą życiu chorobą krwi charakteryzującą się hemolizą napędzaną dopełniaczem, zakrzepicą i upośledzoną funkcją szpiku kostnego, prowadzącą do niedokrwistości, zmęczenia i innych wyniszczających objawów, które mogą poważnie wpłynąć na jakość życia pacjenta. Pomimo stosowania obecnych standardowych terapii anty-C5 w leczeniu, duża część pacjentów z PNH nadal ma anemię i jest zależna od transfuzji krwi.

Struktura chemiczna iptakopana

iptacopan jest pierwszym w swojej klasie, doustnym, silnym, selektywnym, małocząsteczkowym i odwracalnym inhibitorem czynnika B. Czynnik B jest kluczową proteazą serynową w alternatywnym szlaku układu dopełniacza. Obecnie iptakopan jest opracowywany do leczenia niektórych chorób nerek, które są zaangażowane w układ dopełniacza i mają znaczne niezaspokojone potrzeby, w tym napadową hemoglobinurię nocną (PNH), nefropatię IgA (IgAN), chorobę kłębuszków nerkowych C3 (C3G), Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS), nefropatię błoniastą (MN).

Niedawno opublikowane dane fazy II wykazały, że leczenie IgAN iptakopanem zmniejszyło białkomocz i ustabilizowało czynność nerek, a leczenie C3G zmniejszyło tempo spadku szacowanej szybkości filtracji kłębętkowej (eGFR) i ustabilizowało czynność nerek.

iptacopan jest najbardziej zaawansowanym zasobem w rurociągu choroby nerek Novartis, a jego celem jest alternatywny szlak dopełniacza, który jest kluczowym czynnikiem choroby nerek napędzanej dopełniaczem (CDRD). Wcześniej iptakopan otrzymał oznaczenie leku sierocego (ODD) w leczeniu PNH i C3G przez amerykańską FDA i EU EMA, ODD w leczeniu IgAN przez EMA, Breakthrough Drug Designation (BTD) w leczeniu PNH przez FDA i C3G przez EMA Priority Drug Eligibility (PRIME).

Uzupełnienie aktywacji kaskadowej-PNH cel modulacji terapii PNH

NCT03896152 to wielonarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, 2-kohortowe badanie fazy 2 w zakresie dawek. Przeprowadzono go u 13 dorosłych pacjentów z PNH, którzy mieli aktywną hemolizę w ciągu pierwszych 3 miesięcy i nie otrzymywali terapii supresji dopełniacza. Skuteczność, bezpieczeństwo, farmakokinetyka/farmakodynamika iptakopanu w monoterapii.

Wyniki pokazały, że wszyscy pacjenci, którzy ukończyli 12 tygodni leczenia (n = 11), osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy: poziomy dehydrogenazy mleczanowej (LDH) zmniejszyły się o co najmniej 60%. LDH jest biomarkerem hemolizy wewnątrznaczyniowej. Co ważne, z wyjątkiem jednego pacjenta, który otrzymał transfuzję pojedynczych czerwonych krwinek (RBC), pozostali pacjenci nie mieli transfuzji krwi podczas 12-tygodniowego okresu leczenia. Inne biomarkery hemolizy pacjenta również wykazały poprawę, ze znacznym wzrostem odsetka PNH RBC, co wskazuje, że zarówno hemoliza wewnątrznaczyniowa, jak i pozanaczyniowa były w pełni kontrolowane.

Podczas 12-tygodniowego okresu leczenia nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych ani zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i nie wystąpiły żadne nieoczekiwane wyniki dotyczące bezpieczeństwa. Dwóch pacjentów przerwało leczenie iptakopanem przed zakończeniem 12 tygodni leczenia: jeden pacjent był spowodowany nieciężkim bólem głowy, a drugi pacjent był spowodowany decyzją lekarza z powodu pogorszenia wcześniej istniejącej neutropenii. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (31%), dyskomfort w jamie brzusznej (15%), podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi (15%), kaszel (15%), ból jamy ustnej i gardła (15%), gorączka (podwyższona temperatura ciała) ; 15%), zakażenie górnych dróg oddechowych (15%).

John Tsai, dyrektor ds. globalnego rozwoju leków i dyrektor medyczny Novartis, powiedział: "PNH jest rzadką, zagrażającą życiu chorobą krwi, która wymaga nowych opcji leczenia. Te pozytywne wyniki dodatkowo wzmacniają iptakopan jako obiecującą monoterapię doustną. Potencjalny. Cieszymy się, że możemy nadal badać potencjał iptakoponu jako nowego standardu leczenia PNH w trwającym badaniu fazy 3. "